A CB4211 1a/1b fázisú vizsgálata egészséges, nem elhízott és nem alkoholos zsírmájbetegségben szenvedő alanyokon

Az A és B rész felvételi kritériumai:

1. Nem fogamzóképes, bármilyen rasszú férfiak vagy nők, 18 és 60 év közöttiek, a szűréskor.

   A nem fogamzóképes nőstényeket tartósan sterilnek tekintik (azaz méheltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy bilaterális peteeltávolítás miatt), amelyet anamnézis vagy posztmenopauzás igazol (a definíció szerint legalább 12 folyamatos hónap menstruáció nélkül, és follikulus-stimuláló hormon (FSH) ≥40 milliméter) Nemzetközi egység (mIU)/L és alternatív orvosi ok nélkül).

2. Testtömegindex 18,0 és 30,0 kg/m2 között van, a szűréskor legalább 50,0 kg testtömeggel.
3. Jó egészségnek örvend, a kórtörténetből, fizikális vizsgálatból, 12 elvezetéses EKG-ból, életjel-mérésekből és klinikai laboratóriumi kiértékelésekből (a veleszületett, nem hemolitikus hiperbilirubinémia [pl. Gilbert-szindróma] nem elfogadható) a szűréskor vagy a bejelentkezéskor megállapított klinikailag jelentős lelet alapján. a nyomozó (vagy megbízott) értékelése szerint.
4. A férfiak beleegyeznek a fogamzásgátlásba.
5. A szűrés előtt legalább 4 hétig stabil testsúlyt tartott (előzmény szerint).

6. Egyetért az alábbiakkal:

   • Ne kezdeményezzen súlycsökkentő programot a szűréstől a nyomon követésig;
   • Tartózkodni a megerőltető testmozgástól a bejelentkezés előtti 7 nappal az utánkövetési látogatásig;
   • A következetes táplálkozási szokások és gyakorlatok fenntartása a vizsgálat időtartama alatt.
7. Szűréskor és bejelentkezéskor a transzaminázoknak (aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT)) és az összbilirubinszintnek a normál tartományon belül kell lennie. Más laboratóriumi értékelésekhez az alany csak akkor vehetõ fel, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a rendellenességek vagy a normálistól való eltérések klinikailag nem jelentõsek.
8. Képes megérteni és aláírni a tájékozott beleegyezési űrlapot (ICF), valamint betartani a tanulmányi korlátozásokat.

Az A és B rész kizárási kritériumai:

1. Bármely anyagcsere-, allergiás, bőrgyógyászati, máj-, vese-, hematológiai, tüdő-, szív- és érrendszeri, gasztrointesztinális, neurológiai, légzőszervi, endokrin vagy pszichiátriai rendellenesség jelentős anamnézisében vagy klinikai megnyilvánulásában, a vizsgáló (vagy megbízott) által meghatározottak szerint.
2. Klinikailag szignifikáns EKG-eltérések vagy QT-intervallum korrigálva a pulzusszám alapján Fridericia módszerével (QTcF) >450 ezredmásodperc férfiaknál és >470 ezredmásodperc nőknél akár szűrés, akár bejelentkezéskor, vagy bármely korábbi QT-eltérés a kórtörténetben.
3. <90 ml/perc kreatinin-clearance a szűréskor, a Cockcroft-Gault (C-G) egyenlet alapján meghatározva.
4. Lázas betegség a kórtörténetben a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül, vagy aktív fertőzés jeleit mutató alanyok.
5. Jelentős túlérzékenység, intolerancia vagy allergia a kórtörténetben bármely gyógyszervegyülettel, élelmiszerrel vagy egyéb anyaggal szemben, kivéve, ha a vizsgáló (vagy megbízott) jóváhagyta.
6. Alkoholizmus vagy kábítószerrel/vegyszerekkel való visszaélés a kórtörténetében a bejelentkezést megelőző 2 éven belül.
7. Heti alkoholfogyasztás > 21 egység férfiaknál és >14 egység nőknél. Egy egység alkohol 12 uncia (360 ml) sörnek, 45 ml likőrnek vagy 150 ml bornak felel meg.
8. Pozitív vizelet gyógyszerszűrés (ismétléssel megerősítve) a szűréskor vagy pozitív alkoholos lehelet- vagy vizeletvizsgálati eredmény vagy pozitív vizelet gyógyszerszűrés a bejelentkezéskor.
9. Pozitív hepatitis panel és/vagy pozitív humán immunhiány vírus teszt. Azok az alanyok, akiknek szerológiailag megállapított immunitása megegyezik a korábbi hepatitis B oltás kórtörténetével, besorolhatók.
10. Részvétel olyan klinikai vizsgálatban, amelyben vizsgálati gyógyszert (új kémiai entitást) alkalmaztak az adagolást megelőző 30 napon belül, vagy biológiai készítményt kapott az adagolást megelőző 3 hónapon belül vagy 5 eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb).
11. Vényköteles gyógyszerek, vény nélkül kapható gyógyszerek, étrend-kiegészítők, beleértve az E-vitamint, gyógynövény-kiegészítők, hormonterápia/pótlás, vagy CYP3A4 szubsztrátok, induktorok és inhibitorok használata a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül, kivéve, ha a vizsgáló és a szponzor véleménye szerint Ügyeljen arra, hogy a gyógyszer nem zavarja a vizsgálati eljárásokat, és nem veszélyezteti az alany biztonságát.
12. Lassan felszabaduló gyógyszereket/termékeket használni vagy használni szándékozik a bejelentkezést megelőző 14 napon belül, kivéve, ha a vizsgáló (vagy a megbízott) ezt elfogadhatónak tartja.
13. Bármilyen vény nélkül kapható gyógyszert/terméket, beleértve a vitaminokat, ásványi anyagokat és fitoterápiás/növényi/növényi eredetű készítményeket, a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül használni vagy használni kíván, kivéve, ha a vizsgáló (vagy a megbízott) ezt elfogadhatónak tartja.
14. Dohány- vagy nikotintartalmú termékek használata a bejelentkezést megelőző 3 hónapon belül.
15. Vérkészítmények átvétele a Check-in előtt 2 hónapon belül.
16. Véradás 56 nappal a szűrés előtt, plazma 2 héttel a szűrés előtt, vagy vérlemezke adása 6 héttel a szűrést megelőzően.
17. Rossz perifériás vénás hozzáférés.
18. Korábban befejezték ezt a vizsgálatot vagy bármely más, a CB4211-et vizsgáló vizsgálatot, vagy visszavonták őket, és korábban megkapták a vizsgálati terméket.
19. Azok az alanyok, akiknek a vizsgáló (vagy kijelölt személy) véleménye szerint nem szabad részt venniük ebben a vizsgálatban.

C rész felvételi kritériumai:

1. Nem fogamzóképes, bármilyen rasszú férfiak vagy nők, 18 és 60 év közöttiek, a szűréskor.

   A nem fogamzóképes nőstények tartósan sterilnek minősülnek (azaz méheltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy kétoldali petefészek-eltávolítás miatt), amelyet anamnézis vagy posztmenopauzális igazolt (a definíció szerint legalább 12 folyamatos hónap menstruáció és FSH ≥40 mIU/L és alternatív gyógymód nélkül) ok).

2. Testtömegindex ≥30,0 kg/m2, testtömege pedig ≤115 kg a szűréskor.
3. A zsírmáj-index (FLI) kórtörténeti pontszáma >60, az FLI-érték >60 a szűréskor, vagy dokumentált zsírmáj-előzmény képalkotó eredményekkel (pl. standard pozitív ultrahanggal vagy Fibroscan kontrollált csillapítási paraméterrel (CAP) >300 decibel (dB)/m ) a májzsír >10%-át jelzi a szűrést követő 6 hónapon belül. A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) formális diagnózisa nem szükséges.
4. A májzsírtartalom ≥10% a mágneses rezonancia képalkotásból származó protonsűrűség zsírfrakcióval (MRI-PDFF) meghatározva a bejelentkezést megelőző 14 napon belül. Az alapvonal MRI-PDFF megismétlése megengedett, ha az első érték 10% alatti, de nagyobb vagy egyenlő, mint 9,5%. Az ismételt MRI-nek az első MRI-től számított 14 napon belül, a felvételnek pedig az ismételt MRI-től számított 14 napon belül kell történnie. A legfrissebb MRI szolgál kiindulási alapként. (Amennyiben rendelkezésre áll, a Fibroscan, amely a bejelentkezés előtti 6 héten belül >300 dB/m CAP-t jelez, előválogató tesztként használható az MRI elvégzése előtt)

5. Nincsenek másodlagos májzsugorodás gyakori okai, mint például:

   1. Makrovezikuláris steatosis: túlzott alkoholfogyasztás, hepatitis C (3-as genotípus), Wilson-kór, lipodystrophia, éhezés, parenterális táplálás, abetalipoproteinémia, gyógyszerek (pl. amiodaron, metotrexát, tamoxifen, kortikoszteroidok vagy bármely olyan gyógyszer, amelyről ismert, hogy befolyásolja a máj steatosist vagy az inzulinrezisztenciát).
   2. Mikrovezikuláris steatosis: Reye-szindróma, gyógyszerek (valproát, antiretrovirális gyógyszerek), akut terhességi zsírmáj, HELLP-szindróma, veleszületett anyagcserezavarok (pl. lecitin-koleszterin-aciltranszferáz hiány, koleszterin-észter-raktározási betegség, Wolman-kór, lizoszómális sav lipáz hiány )
6. Glikozilált hemoglobin A1c <7,0 % a szűréskor.
7. Éhgyomri vércukorszint ≥100 és <126 mg/dl között a szűréskor.
8. A szérum triglicerid szintje ≤500 mg/dl a szűréskor
9. A nemzetközi normalizált arány (INR) < a normál felső határa (ULN) és a vérlemezkeszám >150 000 a szűréskor és a bejelentkezéskor. Egyéb rendellenességek esetén az alany csak akkor vehetõ fel, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a rendellenességek vagy a normálistól való eltérések klinikailag nem jelentõsek.

10. Azoknál az alanyoknál, akiknél ALT, AST, alkalikus foszfatáz (ALP) vagy összbilirubin > ULN a szűréskor, a kiindulási mérést (BLM) 2 külön méréssel kell meghatározni, amelyeket körülbelül 4 hét különbséggel kell elvégezni. Ahhoz, hogy részt vehessen a vizsgálatban, a szűrési ALT, AST, ALP és összbilirubin értékének < ULN-nek kell lennie, vagy a következő kritériumoknak kell teljesülniük a randomizálás előtt:

    1. ALT ≤3 x ULN mindkét mérésnél, és a mérések közötti különbségnek az alacsonyabb érték 20%-ánál kisebbnek kell lennie;
    2. AST ≤3 x ULN mindkét mérésnél, és a mérések közötti különbségnek a legalacsonyabb érték 20%-ánál kisebbnek kell lennie;
    3. ALP ≤3 x ULN mindkét mérésnél, és a mérések közötti különbségnek a legalacsonyabb érték 20%-ánál kisebbnek kell lennie;
    4. Az összbilirubin ≤2 x ULN mindkét mérésnél, és a mérések közötti különbségnek a legalacsonyabb érték 20%-ánál kisebbnek kell lennie.
11. Jó egészségnek örvend, a kórtörténetből, fizikális vizsgálatból, 12 elvezetéses EKG-ból, életjel-mérésekből és klinikai laboratóriumi kiértékelésekből (a veleszületett, nem hemolitikus hiperbilirubinémia [pl. Gilbert-szindróma] nem elfogadható) a szűréskor vagy a bejelentkezéskor megállapított klinikailag jelentős lelet alapján. a nyomozó (vagy megbízott) értékelése szerint.
12. A férfiaknak bele kell egyezniük a fogamzásgátlásba.
13. A szűrés előtt legalább 4 hétig stabil testsúlyt tartott (előzmény szerint).

14. beleegyezik abba, hogy a vizsgálat időtartama alatt fenntartja a következetes étkezési szokásokat és gyakorlatokat, beleértve a következők elkerülését:

    • bármilyen súlycsökkentő program indítása a szűréstől az utóellenőrzésig;
    • megerőltető testmozgás a bejelentkezés előtt 7 nappal az utóellenőrzésig;
15. Képes megérteni és hajlandó aláírni az ICF-et, és betartja a tanulmányi korlátozásokat.

C rész kizárási kritériumai:

1. Bármilyen metabolikus/endokrin (kivéve a 2-es típusú cukorbetegség), allergiás, bőrgyógyászati, máj- (kivéve NAFLD), vese-, hematológiai, tüdő-, szív- és érrendszeri, gasztrointesztinális, neurológiai, légzőszervi vagy pszichiátriai rendellenesség jelentős anamnézisében vagy klinikai megnyilvánulásában, az alábbiak szerint: a nyomozó (vagy megbízott).
2. Klinikailag jelentős EKG-eltérések vagy QTcF >450 ezredmásodperc férfiaknál és 470 ezredmásodperc nőknél a szűréskor, vagy bármilyen korábbi QT-rendellenesség.
3. Jelenleg bármilyen antidiabetikus gyógyszert (pl. inzulint, glukagonszerű peptid-1 analógokat, agonista terápiát) használ, kivéve a stabil metformin kezelési rendet (azaz a metformin fix dózisát >8 hétig a szűréskor).
4. Fibrátok vagy sztatinok használata 6 héten belül vagy béta-blokkolók 2 héten belül a bejelentkezés előtt és a vizsgálat teljes időtartama alatt.
5. E-vitamin, a májzsír változásával összefüggő szerek vagy a NAFLD vagy a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) kezelésére használt szerek alkalmazása a szűrést megelőző 3 hónapon belül és a vizsgálat teljes időtartama alatt.
6. Testtömeg-változás >5% a bejelentkezést megelőző 3 hónapon belül.
7. Bariátriai műtét és bármely más emésztőrendszeri műtét a kórtörténetben a súlycsökkenéshez képest (pl. Roux-en-Y gyomor-bypass, laparoszkópos állítható gyomorszalag, hüvelyes gastrectomia, duodenális váltás biliopancreas diverzióval).
8. Klausztrofóbia vagy a mágneses rezonancia képalkotás egyéb ellenjavallata.
9. Kreatinin-clearance <90 ml/perc szűréskor, a C-G egyenlet alapján meghatározva.
10. Lázas betegség a kórtörténetben a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül, vagy aktív fertőzés jeleit mutató alanyok.
11. Jelentős túlérzékenység, intolerancia vagy allergia a kórtörténetben bármely gyógyszervegyülettel, élelmiszerrel vagy egyéb anyaggal szemben, kivéve, ha a vizsgáló (vagy megbízott) jóváhagyta.
12. Alkoholizmus vagy kábítószerrel/vegyszerekkel való visszaélés a kórtörténetében a bejelentkezést megelőző 2 éven belül.
13. Heti alkoholfogyasztás > 14 egység férfiaknál és >7 egység nőknél. Egy egység alkohol 12 uncia (360 ml) sörnek, 45 ml likőrnek vagy 150 ml bornak felel meg.
14. Pozitív vizelet gyógyszerszűrés (ismétléssel megerősítve) a szűréskor vagy pozitív alkoholos lehelet- vagy vizeletvizsgálati eredmény vagy pozitív vizelet gyógyszerszűrés a bejelentkezéskor.
15. Pozitív hepatitis panel és/vagy pozitív humán immunhiány vírus teszt. Azok az alanyok, akiknek szerológiailag megállapított immunitása megegyezik a korábbi hepatitis B oltás kórtörténetével, besorolhatók.
16. Részvétel olyan klinikai vizsgálatban, amelyben vizsgálati gyógyszert (új kémiai entitást) alkalmaztak az adagolást megelőző 30 napon belül, vagy biológiai készítményt kapott az adagolást megelőző 3 hónapon belül vagy 5 eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb).
17. Vényköteles gyógyszerek, nem vényköteles gyógyszerek, étrend-kiegészítők, beleértve a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-y-agonistákat, az inzulinérzékenységet befolyásoló gyógyszerek, gyógynövény-kiegészítők, hormonterápia/helyettesítés vagy CYP3A4 szubsztrátok, induktorok és gátlók 14 napon belül vagy 5 eliminációs felében - él (amelyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt és a vizsgálat teljes időtartama alatt, kivéve, ha a vizsgáló és a szponzor orvosi megfigyelőjének véleménye szerint a gyógyszer nem zavarja a vizsgálati eljárásokat, vagy nem veszélyezteti az alany biztonságát.
18. Lassan felszabaduló gyógyszereket/termékeket használni vagy használni szándékozik a bejelentkezést megelőző 14 napon belül, kivéve, ha a vizsgáló (vagy a megbízott) ezt elfogadhatónak tartja.
19. Bármilyen vény nélkül kapható gyógyszert/terméket, beleértve a vitaminokat, ásványi anyagokat és fitoterápiás/növényi/növényi eredetű készítményeket, a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül és a vizsgálat teljes időtartama alatt nem használ vagy szándékozik használni, kivéve, ha a vizsgáló ezt elfogadhatónak tartja ( vagy megbízott).
20. Dohány- vagy nikotintartalmú termékek használata a bejelentkezést megelőző 3 hónapon belül és a vizsgálat teljes időtartama alatt.
21. Vérkészítmények átvétele a Check-in előtt 2 hónapon belül és a vizsgálat teljes időtartama alatt.
22. Véradás 56 nappal a szűrés előtt, plazma 2 héttel a szűrés előtt, vagy vérlemezke adása 6 héttel a szűrést megelőzően.
23. Rossz perifériás vénás hozzáférés.
24. Korábban befejezték ezt a vizsgálatot vagy bármely más, a CB4211-et vizsgáló vizsgálatot, vagy visszavonták őket, és korábban megkapták a vizsgálati terméket.
25. Azok az alanyok, akiknek a vizsgáló (vagy kijelölt személy) véleménye szerint nem szabad részt venniük ebben a vizsgálatban.