Исследование фазы 1a/1b CB4211 у здоровых субъектов без ожирения и субъектов с неалкогольной жировой болезнью печени

Части A и B Критерии включения:

1. Мужчины или женщины, не способные к деторождению, любой расы, в возрасте от 18 до 60 лет включительно, при скрининге.

   Женщины, не способные к деторождению, определяются как постоянно бесплодные (т. е. вследствие гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней овариэктомии), подтвержденные анамнезом, или находящиеся в постменопаузе (определяется как минимум 12 непрерывных месяцев без менструаций и уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥40 миллилитров). Международная единица (мМЕ)/л и без альтернативной медицинской причины).

2. Индекс массы тела от 18,0 до 30,0 кг/м2 включительно, при минимальной массе тела 50,0 кг при скрининге.
3. В хорошем состоянии, при отсутствии клинически значимых данных из анамнеза, физического осмотра, ЭКГ в 12 отведениях, показателей жизненно важных функций и клинических лабораторных оценок (врожденная негемолитическая гипербилирубинемия [например, синдром Жильбера] недопустима) при скрининге или регистрации по оценке следователя (или назначенного им лица).
4. Мужчины согласятся использовать противозачаточные средства.
5. Поддерживает стабильный вес (по данным анамнеза) в течение как минимум 4 недель до скрининга.

6. соглашается со следующим:

   • Не начинать программу снижения веса от Скрининга до Последующего визита;
   • Воздерживаться от физических нагрузок за 7 дней до регистрации до контрольного визита;
   • Поддерживать последовательные диетические привычки и упражнения на протяжении всего исследования.
7. Трансаминазы (аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)) и общий билирубин должны быть в пределах нормы при скрининге и регистрации. Для других лабораторных оценок субъект может быть включен только в том случае, если исследователь сочтет, что аномалии или отклонения от нормы не являются клинически значимыми.
8. Способен понимать и готов подписать форму информированного согласия (ICF) и соблюдать ограничения исследования.

Части A и B Критерии исключения:

1. Значительная история или клиническое проявление любого метаболического, аллергического, дерматологического, печеночного, почечного, гематологического, легочного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, неврологического, респираторного, эндокринного или психического расстройства, как определено исследователем (или уполномоченным лицом).
2. Клинически значимые аномалии ЭКГ или интервала QT, скорректированные с учетом частоты сердечных сокращений с использованием метода Фридериции (QTcF) > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин при скрининге или регистрации, или любые предшествующие аномалии QT в анамнезе.
3. Клиренс креатинина <90 мл/мин при скрининге, определенный по уравнению Кокрофта-Голта (C-G).
4. История фебрильных заболеваний в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата или субъектов с признаками активной инфекции.
5. История значительной гиперчувствительности, непереносимости или аллергии на любое лекарственное соединение, пищу или другое вещество, если это не одобрено исследователем (или назначенным лицом).
6. История алкоголизма или злоупотребления наркотиками / химическими веществами в течение 2 лет до регистрации.
7. Потребление алкоголя >21 единицы в неделю для мужчин и >14 единиц для женщин. Одна единица алкоголя равна 12 унциям (360 мл) пива, 1½ унции (45 мл) ликера или 5 унциям (150 мл) вина.
8. Положительный результат анализа мочи на наркотики (подтвержденный повторением) при скрининге или положительный результат анализа мочи на алкоголь в выдыхаемом воздухе или положительный результат анализа мочи на наркотики при регистрации.
9. Положительная панель гепатита и/или положительный тест на вирус иммунодефицита человека. Субъекты с серологическим обнаружением иммунитета, согласующимся с предшествующей вакцинацией против гепатита В, могут быть зачислены.
10. Участие в клиническом исследовании, включающее введение исследуемого препарата (нового химического соединения) в течение последних 30 дней до дозирования или получение биологического продукта в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до дозирования.
11. Использование рецептурных и безрецептурных препаратов, пищевых добавок, включая витамин Е, травяные добавки, гормональная терапия/заместительная терапия или субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4 в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда по мнению Исследователя и Спонсора Медицинский монитор, лекарство не будет мешать процедурам исследования и не поставит под угрозу безопасность субъекта.
12. Использовать или намереваться использовать лекарства/продукты с медленным высвобождением, которые считаются все еще активными, в течение 14 дней до регистрации, если исследователь (или его уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым.
13. Использовать или намереваться использовать любые безрецептурные лекарства/продукты, включая витамины, минералы и фитотерапевтические/травяные/растительные препараты в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда Исследователь (или уполномоченное лицо) сочтет это приемлемым.
14. Использование продуктов, содержащих табак или никотин, в течение 3 месяцев до заезда.
15. Получение продуктов крови в течение 2 месяцев до регистрации.
16. Сдача крови за 56 дней до скрининга, плазмы за 2 недели до скрининга или тромбоцитов за 6 недель до скрининга.
17. Плохой периферический венозный доступ.
18. Ранее завершили или вышли из этого исследования или любого другого исследования, посвященного изучению CB4211, и ранее получали исследуемый продукт.
19. Субъекты, которые, по мнению исследователя (или его представителя), не должны участвовать в данном исследовании.

Часть C Критерии включения:

1. Мужчины или женщины, не способные к деторождению, любой расы, в возрасте от 18 до 60 лет включительно, при скрининге.

   Женщины, не способные к деторождению, определяются как постоянно бесплодные (т. е. вследствие гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней овариэктомии), подтвержденные анамнезом, или находящиеся в постменопаузе (определяется как минимум 12 непрерывных месяцев без менструаций и ФСГ ≥40 мМЕ/л и без альтернативного медицинского обследования). причина).

2. Индекс массы тела ≥30,0 кг/м2, а масса тела ≤115 кг при скрининге.
3. Индекс ожирения печени (FLI) в анамнезе > 60, балл FLI > 60 при скрининге или документально подтвержденный анамнез жировой дистрофии печени с результатами визуализации (например, стандартное положительное ультразвуковое исследование или контролируемый параметр затухания (CAP) Fibroscan > 300 децибел (дБ)/м ), что указывает на содержание жира в печени > 10% в течение 6 месяцев после скрининга. Формальный диагноз неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) не требуется.
4. Содержание жира в печени ≥10% по данным магнитно-резонансной томографии (MRI-PDFF) в течение 14 дней до регистрации. Разрешено одно повторение базовой MRI-PDFF, если первое значение ниже 10%, но больше или равно 9,5%. Повторная МРТ должна быть проведена в течение 14 дней после первой МРТ, а регистрация должна быть проведена в течение 14 дней после повторной МРТ. Самая последняя МРТ будет служить базой. (При наличии, Fibroscan, показывающий CAP >300 дБ/м в течение 6 недель до регистрации, может использоваться в качестве предварительного теста перед выполнением МРТ)

5. Нет в анамнезе общих причин вторичного стеатоза печени, таких как:

   1. Макровезикулярный стеатоз: чрезмерное употребление алкоголя, гепатит С (генотип 3), болезнь Вильсона, липодистрофия, голодание, парентеральное питание, абеталипопротеинемия, лекарственные препараты (например, амиодарон, метотрексат, тамоксифен, кортикостероиды или любые препараты, которые, как известно, влияют на стеатоз печени или резистентность к инсулину)
   2. Микровезикулярный стеатоз: синдром Рея, лекарственные препараты (вальпроаты, антиретровирусные препараты), острая жировая дистрофия печени беременных, HELLP-синдром, врожденные нарушения обмена веществ (например, дефицит лецитин-холестерин-ацилтрансферазы, болезнь накопления эфиров холестерина, болезнь Вольмана, дефицит лизосомальной кислой липазы) )
6. Гликозилированный гемоглобин A1c <7,0 % при скрининге.
7. Глюкоза крови натощак от ≥100 до <126 мг/дл при скрининге.
8. Уровень триглицеридов в сыворотке ≤500 мг/дл при скрининге
9. Иметь международное нормализованное отношение (МНО) < верхней границы нормы (ВГН) и количество тромбоцитов > 150 000 при скрининге и регистрации. Что касается других аномалий, субъект может быть включен только в том случае, если исследователь сочтет аномалии или отклонения от нормы клинически незначимыми.

10. У субъектов с АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазой (ЩФ) или общим билирубином > ВГН при скрининге исходное измерение (БЛМ) должно определяться двумя отдельными измерениями, полученными с интервалом примерно в 4 недели. Чтобы иметь право на участие в исследовании, скрининговые АЛТ, АСТ, ЩФ и общий билирубин должны быть <ВГН или перед рандомизацией должны быть соблюдены следующие критерии:

    1. АЛТ ≤3 x ВГН для обоих измерений, и разница между измерениями должна быть <20% от нижнего значения;
    2. AST ≤3 x ULN для обоих измерений, и разница между измерениями должна быть <20% от наименьшего значения;
    3. ALP ≤3 x ULN для обоих измерений, и разница между измерениями должна быть <20% от наименьшего значения;
    4. Общий билирубин ≤2 x ВГН для обоих измерений, а разница между измерениями должна быть <20% от наименьшего значения.
11. В хорошем состоянии, при отсутствии клинически значимых данных из анамнеза, физического осмотра, ЭКГ в 12 отведениях, показателей жизненно важных функций и клинических лабораторных оценок (врожденная негемолитическая гипербилирубинемия [например, синдром Жильбера] недопустима) при скрининге или регистрации по оценке следователя (или назначенного им лица).
12. Мужчины должны дать согласие на использование противозачаточных средств.
13. Поддерживает стабильный вес (по данным анамнеза) в течение как минимум 4 недель до скрининга.

14. Обязуется придерживаться постоянного режима питания и физических упражнений на протяжении всего исследования, в том числе избегать:

    • инициирование любой программы по снижению веса от скрининга до последующего визита;
    • интенсивные физические нагрузки за 7 дней до регистрации до последующего визита;
15. Способен понимать и готов подписать МКФ и соблюдать ограничения исследования.

Часть C Критерии исключения:

1. Значительный анамнез или клинические проявления любого метаболического/эндокринного (за исключением диабета 2 типа), аллергического, дерматологического, печеночного (за исключением НАЖБП), почечного, гематологического, легочного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, неврологического, респираторного или психического расстройства, как определено Следователь (или его уполномоченное лицо).
2. Клинически значимые аномалии ЭКГ или QTcF > 450 мс для мужчин и 470 мс для женщин при скрининге, или любые предшествующие аномалии QT в анамнезе.
3. В настоящее время используется любой противодиабетический препарат (например, инсулин, аналоги глюкагоноподобного пептида-1, агонистическая терапия), кроме стабильной схемы приема метформина (т.е. фиксированная доза метформина в течение >8 недель при скрининге).
4. Использование фибратов или статинов в течение 6 недель или бета-блокаторов в течение 2 недель до регистрации и на протяжении всего исследования.
5. Использование витамина Е, средств, вызывающих изменение жировой ткани печени, или средств, применяемых для лечения НАЖБП или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в течение 3 месяцев до скрининга и на протяжении всего исследования.
6. Изменение массы тела >5% в течение 3 месяцев до регистрации.
7. Бариатрическая хирургия и любые другие операции на желудочно-кишечном тракте, связанные с потерей веса в анамнезе (например, шунтирование желудка по Ру, регулируемое бандажирование желудка, рукавная гастрэктомия, переключение двенадцатиперстной кишки с билиопанкреатической диверсией).
8. Клаустрофобия или другое противопоказание к магнитно-резонансной томографии.
9. Клиренс креатинина <90 мл/мин при скрининге, определенный по уравнению C-G.
10. История фебрильных заболеваний в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата или субъектов с признаками активной инфекции.
11. История значительной гиперчувствительности, непереносимости или аллергии на любое лекарственное соединение, пищу или другое вещество, если это не одобрено исследователем (или назначенным лицом).
12. История алкоголизма или злоупотребления наркотиками / химическими веществами в течение 2 лет до регистрации.
13. Потребление алкоголя >14 единиц в неделю для мужчин и >7 единиц для женщин. Одна единица алкоголя равна 12 унциям (360 мл) пива, 1½ унции (45 мл) ликера или 5 унциям (150 мл) вина.
14. Положительный результат анализа мочи на наркотики (подтвержденный повторением) при скрининге или положительный результат анализа мочи на алкоголь в выдыхаемом воздухе или положительный результат анализа мочи на наркотики при регистрации.
15. Положительная панель гепатита и/или положительный тест на вирус иммунодефицита человека. Субъекты с серологическим обнаружением иммунитета, согласующимся с предшествующей вакцинацией против гепатита В, могут быть зачислены.
16. Участие в клиническом исследовании, включающее введение исследуемого препарата (нового химического соединения) в течение последних 30 дней до дозирования или получение биологического продукта в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до дозирования.
17. Использование отпускаемых по рецепту и без рецепта лекарств, пищевых добавок, включая агонисты гамма-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, препаратов, которые, как известно, влияют на чувствительность к инсулину, травяных добавок, гормональной терапии/замещения или субстратов CYP3A4, индукторов и ингибиторов в течение 14 дней или 5 полувыведения. - продолжительность жизни (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя спонсора, лекарство не будет мешать процедурам исследования или ставить под угрозу безопасность субъекта.
18. Использовать или намереваться использовать лекарства/продукты с медленным высвобождением, которые считаются все еще активными, в течение 14 дней до регистрации, если исследователь (или его уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым.
19. Использовать или намереваться использовать любые безрецептурные лекарства/продукты, включая витамины, минералы и фитотерапевтические/растительные препараты/препараты растительного происхождения, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и в течение всего периода исследования, если исследователь не сочтет это приемлемым ( или уполномоченное лицо).
20. Использование продуктов, содержащих табак или никотин, в течение 3 месяцев до регистрации и на протяжении всего исследования.
21. Получение препаратов крови в течение 2 месяцев до регистрации и на протяжении всего исследования.
22. Сдача крови за 56 дней до скрининга, плазмы за 2 недели до скрининга или тромбоцитов за 6 недель до скрининга.
23. Плохой периферический венозный доступ.
24. Ранее завершили или вышли из этого исследования или любого другого исследования, посвященного изучению CB4211, и ранее получали исследуемый продукт.
25. Субъекты, которые, по мнению исследователя (или его представителя), не должны участвовать в данном исследовании.