CB4211 在健康非肥胖受试者和非酒精性脂肪肝受试者中的 1a/1b 期研究

A 部分和 B 部分的纳入标准：

1. 筛选时年龄在 18 至 60 岁（含）之间的任何种族的无生育潜力的男性或女性。

   无生育能力的女性被定义为经病史证实的永久不育（即由于子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或绝经后（定义为至少连续 12 个月没有月经且卵泡刺激素 (FSH) ≥40 毫-国际单位 (mIU)/L 并且没有其他医疗原因）。

2. 体重指数在 18.0 和 30.0 kg/m2 之间，包括端值，筛选时的最小体重为 50.0 kg。
3. 健康状况良好，通过在筛选或登记时病史、体格检查、12 导联心电图、生命体征测量和临床实验室评估（先天性非溶血性高胆红素血症 [例如，吉尔伯特综合征] 是不可接受的）没有临床显着发现来确定由调查员（或指定人员）评估。
4. 男性会同意使用避孕措施。
5. 在筛选前至少 4 周保持稳定的体重（根据历史）。

6. 同意以下内容：

   • 从筛选到随访之前不启动减肥计划；
   • 从入住前7天到复诊期间避免剧烈运动；
   • 在研究期间保持一致的饮食习惯和锻炼程序。
7. 在筛查和登记时，转氨酶（天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)）和总胆红素必须在正常范围内。 对于其他实验室评估，只有当研究者判断异常或偏离正常没有临床意义时，才可以包括受试者。
8. 能够理解并愿意签署知情同意书（ICF）并遵守研究限制。

A 部分和 B 部分排除标准：

1. 由研究者（或指定人员）确定的任何代谢、过敏、皮肤病、肝病、肾病、血液病、肺病、心血管病、胃肠道病、神经病、呼吸病、内分泌病或精神病的重要病史或临床表现。
2. 具有临床意义的 ECG 异常或使用 Fridericia 方法校正心率的 QT 间期 (QTcF) 在筛选或登记时男性 >450 毫秒，女性 >470 毫秒，或任何先前的 QT 异常史。
3. 使用 Cockcroft-Gault (C-G) 方程确定筛选时肌酐清除率 <90 mL/min。
4. 研究药物首次给药前 7 天内有发热性疾病史或有活动性感染证据的受试者。
5. 除非得到研究者（或指定人员）的批准，否则对任何药物化合物、食物或其他物质有明显的超敏反应、不耐受或过敏史。
6. 入住前 2 年内有酗酒或药物/化学物质滥用史。
7. 男性每周饮酒量 >21 单位，女性每周饮酒量 >14 单位。 一单位酒精等于 12 盎司（360 毫升）啤酒、1½ 盎司（45 毫升）酒或 5 盎司（150 毫升）葡萄酒。
8. 筛查时尿液药物筛查呈阳性（通过重复确认）或登记时酒精呼气或尿液检测结果呈阳性或尿液药物筛查呈阳性。
9. 阳性肝炎面板和/或阳性人类免疫缺陷病毒测试。 可以招募具有与先前乙型肝炎疫苗接种史一致的免疫血清学发现的受试者。
10. 参与临床研究涉及在给药前 30 天内使用研究药物（新化学实体）或在给药前 3 个月或 5 个消除半衰期（以较长者为准）内接受过生物制品。
11. 在研究药物首次给药前 14 天内使用处方药、非处方药、膳食补充剂（包括维生素 E）、草药补充剂、激素疗法/替代品或 CYP3A4 底物、诱导剂和抑制剂，除非研究者和申办者认为Medical Monitor，药物不会干扰研究程序或危及受试者安全。
12. 在登记前 14 天内使用或打算使用被认为仍然有效的缓释药物/产品，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。
13. 在研究药物首次给药前 14 天内使用或打算使用任何非处方药/产品，包括维生素、矿物质和植物疗法/草药/植物衍生制剂，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。
14. 入住前 3 个月内使用过含烟草或尼古丁的产品。
15. 入住前 2 个月内收到血液制品。
16. 从筛选前 56 天捐献血液，从筛选前 2 周捐献血浆，或从筛选前 6 周捐献血小板。
17. 外周静脉通路不良。
18. 之前已完成或退出本研究或调查 CB4211 的任何其他研究，并且之前已收到研究产品。
19. 研究者（或指定人员）认为不应参与本研究的受试者。

C 部分纳入标准：

1. 筛选时年龄在 18 至 60 岁（含）之间的任何种族的无生育潜力的男性或女性。

   无生育能力的女性定义为经病史证实的永久不育（即由于子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或绝经后（定义为至少连续 12 个月没有月经且 FSH ≥ 40 mIU/L 并且没有替代药物原因）。

2. 体重指数≥30.0 kg/m2，筛选时体重≤115 kg。
3. 脂肪肝指数 (FLI) 评分 >60 的病史，筛查时 FLI 评分 >60，或有影像学结果记录的脂肪肝病史（例如，标准阳性超声或 Fibroscan 控制衰减参数 (CAP) >300 分贝 (dB)/m ) 表示筛选后 6 个月内肝脂肪 >10%。 不需要非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的正式诊断。
4. 入住前 14 天内通过磁共振成像衍生的质子密度脂肪分数 (MRI-PDFF) 确定的肝脏脂肪含量≥10%。 如果第一个值低于 10% 但大于或等于 9.5%，则允许重复基线 MRI-PDFF。 重复 MRI 必须在第一次 MRI 后 14 天内进行，并且登记必须在重复 MRI 后 14 天内进行。 最新的 MRI 将作为基线。 （如果可用，在登记前 6 周内表明 CAP >300 dB/m 的 Fibroscan 可用作执行 MRI 之前的预选测试）

5. 没有继发性肝脂肪变性常见原因的病史，例如：

   1. 大泡性脂肪变性：过量饮酒、丙型肝炎（基因型 3）、威尔逊氏病、脂肪营养不良、饥饿、肠外营养、无β脂蛋白血症、药物（如胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、皮质类固醇或任何已知影响肝脂肪变性或胰岛素抵抗的药物）
   2. 微泡脂肪变性：Reye 综合征、药物（丙戊酸盐、抗逆转录病毒药物）、妊娠期急性脂肪肝、HELLP 综合征、先天性代谢缺陷（如卵磷脂-胆固醇酰基转移酶缺乏症、胆固醇酯贮积病、沃尔曼病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症） )
6. 筛选时糖基化血红蛋白 A1c <7.0%。
7. 筛选时空腹血糖≥100 至 <126 mg/dL。
8. 筛选时血清甘油三酯水平≤500 mg/dL
9. 国际标准化比值 (INR) < 正常值上限 (ULN) 且血小板计数 >150,000 在筛选和登记时。 对于其他异常，只有当研究者判断异常或偏离正常没有临床意义时，才可以包括受试者。

10. 在筛选时 ALT、AST、碱性磷酸酶 (ALP) 或总胆红素 > ULN 的受试者中，基线测量值 (BLM) 应通过相隔约 4 周的 2 次独立测量值确定。 要符合进入研究的条件，筛选 ALT、AST、ALP 和总胆红素必须 < ULN 或在随机化之前必须满足以下标准：

    1. 两次测量的 ALT ≤3 x ULN，并且测量之间的差异应小于较低值的 20%；
    2. 两次测量的 AST ≤3 x ULN，并且测量之间的差异应小于最低值的 20%；
    3. 两次测量的 ALP ≤3 x ULN，并且测量之间的差异应小于最低值的 20%；
    4. 两次测量的总胆红素≤2 x ULN，并且测量值之间的差异应小于最低值的 20%。
11. 健康状况良好，通过在筛选或登记时病史、体格检查、12 导联心电图、生命体征测量和临床实验室评估（先天性非溶血性高胆红素血症 [例如，吉尔伯特综合征] 是不可接受的）没有临床显着发现来确定由调查员（或指定人员）评估。
12. 男性必须同意使用避孕措施。
13. 在筛选前至少 4 周保持稳定的体重（根据历史）。

14. 同意在研究期间保持一致的饮食习惯和日常锻炼，包括避免：

    • 从筛选到随访期间启动任何减肥计划；
    • 入住前7天至复诊期间剧烈运动；
15. 能够理解并愿意签署ICF并遵守学习限制。

C 部分排除标准：

1. 任何代谢/内分泌（2 型糖尿病除外）、过敏、皮肤病、肝病（NAFLD 除外）、肾病、血液病、肺病、心血管病、胃肠道病、神经病、呼吸病或精神疾病的重要病史或临床表现，由调查员（或指定人员）。
2. 临床上显着的 ECG 异常或 QTcF >450 毫秒男性和 470 毫秒女性筛选，或 QT 异常的任何先前历史。
3. 目前使用任何抗糖尿病药物（例如，胰岛素、胰高血糖素样肽-1 类似物、激动剂疗法）而不是稳定的二甲双胍治疗方案（即，筛选时固定剂量的二甲双胍 >8 周）。
4. 在入住前 2 周内和整个研究期间，在 6 周内使用贝特类药物或他汀类药物或使用 β 受体阻滞剂药物。
5. 在筛选前 3 个月内和整个研究期间使用维生素 E、与肝脂肪变化相关的药物或用于治疗 NAFLD 或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的药物。
6. 入住前 3 个月内体重变化 >5%。
7. 减肥手术和任何其他与减肥相关的胃肠道手术史（例如，Roux-en-Y 胃旁路术、腹腔镜可调节胃束带术、袖状胃切除术、胆胰分流十二指肠转位术）。
8. 幽闭恐惧症或其他磁共振成像禁忌症。
9. 筛选时肌酐清除率 < 90 mL/min，使用 C-G 方程确定。
10. 研究药物首次给药前 7 天内有发热性疾病史或有活动性感染证据的受试者。
11. 除非得到研究者（或指定人员）的批准，否则对任何药物化合物、食物或其他物质有明显的超敏反应、不耐受或过敏史。
12. 入住前 2 年内有酗酒或药物/化学物质滥用史。
13. 男性每周饮酒量 >14 单位，女性每周饮酒量 >7 单位。 一单位酒精等于 12 盎司（360 毫升）啤酒、1½ 盎司（45 毫升）酒或 5 盎司（150 毫升）葡萄酒。
14. 筛查时尿液药物筛查呈阳性（通过重复确认）或登记时酒精呼气或尿液检测结果呈阳性或尿液药物筛查呈阳性。
15. 阳性肝炎面板和/或阳性人类免疫缺陷病毒测试。 可以招募具有与先前乙型肝炎疫苗接种史一致的免疫血清学发现的受试者。
16. 参与临床研究涉及在给药前 30 天内使用研究药物（新化学实体）或在给药前 3 个月或 5 个消除半衰期（以较长者为准）内接受过生物制品。
17. 使用处方药、非处方药、膳食补充剂（包括过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂）、已知会影响胰岛素敏感性的药物、草药补充剂、激素疗法/替代疗法或 CYP3A4 底物、诱导剂和抑制剂在 14 天内或 5 消除一半-在第一次研究药物给药之前和整个研究期间的寿命（以较长者为准），除非研究者和发起人的医疗监督员认为药物不会干扰研究程序或损害受试者安全。
18. 在登记前 14 天内使用或打算使用被认为仍然有效的缓释药物/产品，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。
19. 在研究药物首次给药前 14 天内和整个研究期间使用或打算使用任何非处方药/产品，包括维生素、矿物质和植物疗法/草药/植物衍生制剂，除非研究者认为可以接受（或指定人员）。
20. 在登记前 3 个月内和整个研究期间使用含烟草或尼古丁的产品。
21. 在登记前 2 个月内和整个研究期间收到血液制品。
22. 从筛选前 56 天捐献血液，从筛选前 2 周捐献血浆，或从筛选前 6 周捐献血小板。
23. 外周静脉通路不良。
24. 之前已完成或退出本研究或调查 CB4211 的任何其他研究，并且之前已收到研究产品。
25. 研究者（或指定人员）认为不应参与本研究的受试者。