Um estudo de fase 1a/1b de CB4211 em indivíduos saudáveis ​​não obesos e indivíduos com doença hepática gordurosa não alcoólica

Critérios de Inclusão das Partes A e B:

1. Homens ou mulheres sem potencial para engravidar, de qualquer raça, de 18 a 60 anos de idade, inclusive, na Triagem.

   Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como permanentemente estéreis (ou seja, devido a histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) confirmada por história ou pós-menopausa (definida como pelo menos 12 meses contínuos sem menstruação e hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥40 miligramas). Unidade Internacional (mIU)/L e sem causa médica alternativa).

2. Índice de massa corporal entre 18,0 e 30,0 kg/m2 , inclusive, com peso corporal mínimo de 50,0 kg na Triagem.
3. Em bom estado de saúde, determinado por nenhum achado clinicamente significativo da história médica, exame físico, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas (hiperbilirrubinemia não hemolítica congênita [por exemplo, síndrome de Gilbert] não é aceitável) na triagem ou check-in conforme avaliado pelo Investigador (ou pessoa designada).
4. Os homens concordarão em usar métodos contraceptivos.
5. Manteve o peso estável (pelo histórico) por pelo menos 4 semanas antes da triagem.

6. Concorda com o seguinte:

   • Não iniciar um programa de perda de peso desde o Rastreio até à Consulta de Acompanhamento;
   • Abster-se de exercícios extenuantes de 7 dias antes do Check-in até a visita de Acompanhamento;
   • Para manter hábitos alimentares consistentes e rotinas de exercícios durante o estudo.
7. Deve apresentar transaminases (aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT)) e bilirrubina total dentro da normalidade na Triagem e Check-in. Para outras avaliações laboratoriais, o sujeito pode ser incluído somente se o Investigador julgar que as anormalidades ou desvios do normal não são clinicamente significativos.
8. Capaz de compreender e disposto a assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) e cumprir as restrições do estudo.

Critérios de Exclusão das Partes A e B:

1. Histórico significativo ou manifestação clínica de qualquer distúrbio metabólico, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratório, endócrino ou psiquiátrico, conforme determinado pelo Investigador (ou pessoa designada).
2. Anormalidades de ECG clinicamente significativas ou intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos para homens e >470 milissegundos para mulheres na Triagem ou Check-in, ou qualquer história anterior de anormalidade de QT.
3. Depuração de creatinina de <90 mL/min na triagem, determinada usando a equação de Cockcroft-Gault (C-G).
4. História de doença febril dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou indivíduos com evidência de infecção ativa.
5. Histórico de hipersensibilidade significativa, intolerância ou alergia a qualquer composto de medicamento, alimento ou outra substância, a menos que aprovado pelo Investigador (ou pessoa designada).
6. Histórico de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos nos 2 anos anteriores ao check-in.
7. Consumo de álcool >21 unidades por semana para homens e >14 unidades para mulheres. Uma unidade de álcool equivale a 12 onças (360 mL) de cerveja, 1 ½ oz (45 mL) de licor ou 5 onças (150 mL) de vinho.
8. Triagem positiva de drogas na urina (confirmada por repetição) na Triagem ou resultado positivo do teste de álcool ou teste de urina ou teste positivo de drogas na urina no Check-in.
9. Painel de hepatite positivo e/ou teste de vírus da imunodeficiência humana positivo. Indivíduos com achado sorológico de imunidade consistente com histórico de vacinação anterior contra hepatite B podem ser incluídos.
10. Participação em um estudo clínico envolvendo a administração de um medicamento experimental (nova entidade química) nos últimos 30 dias antes da dosagem ou ter recebido um produto biológico dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas de eliminação (o que for mais longo) antes da dosagem.
11. Uso de medicamentos prescritos, medicamentos não prescritos, suplementos dietéticos, incluindo vitamina E, suplementos de ervas, terapia hormonal/reposição ou substratos CYP3A4, indutores e inibidores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, a menos que, na opinião do Investigador e do Patrocinador Monitor Médico, a medicação não irá interferir nos procedimentos do estudo ou comprometer a segurança do paciente.
12. Usar ou pretender usar medicamentos/produtos de liberação lenta considerados ainda ativos dentro de 14 dias antes do Check-in, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador (ou pessoa designada).
13. Usar ou pretender usar quaisquer medicamentos/produtos sem receita médica, incluindo vitaminas, minerais e preparações fitoterápicas/ervas/derivadas de plantas dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador (ou designado).
14. Uso de produtos que contenham tabaco ou nicotina nos 3 meses anteriores ao Check-in.
15. Recebimento de hemoderivados até 2 meses antes do Check-in.
16. Doação de sangue de 56 dias antes da triagem, plasma de 2 semanas antes da triagem ou plaquetas de 6 semanas antes da triagem.
17. Acesso venoso periférico deficiente.
18. Ter concluído ou retirado anteriormente deste estudo ou de qualquer outro estudo que investigue o CB4211 e recebido anteriormente o produto experimental.
19. Indivíduos que, na opinião do Investigador (ou pessoa designada), não devem participar deste estudo.

Critérios de Inclusão da Parte C:

1. Homens ou mulheres sem potencial para engravidar, de qualquer raça, de 18 a 60 anos de idade, inclusive, na Triagem.

   Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como permanentemente estéreis (ou seja, devido a histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) confirmada por história ou pós-menopausa (definida como pelo menos 12 meses contínuos sem menstruação e FSH ≥40 mIU/L e sem tratamento médico alternativo causa).

2. Índice de massa corporal ≥30,0 kg/m2 e peso corporal ≤115 kg na Triagem.
3. Histórico de pontuação do Índice de Fígado Gordo (FLI) > 60, pontuação de FLI > 60 na Triagem ou história documentada de fígado gorduroso com resultados de imagem (por exemplo, ultrassom padrão positivo ou parâmetro de atenuação controlado por Fibroscan (CAP) > 300 decibéis (dB)/m ) indicando gordura hepática > 10% dentro de 6 meses de triagem. Um diagnóstico formal de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) não é necessário.
4. Teor de gordura no fígado ≥10% conforme determinado pela fração de gordura de densidade de prótons derivada de ressonância magnética (MRI-PDFF) dentro de 14 dias antes do check-in. Uma repetição da linha de base MRI-PDFF será permitida se o primeiro valor estiver abaixo de 10%, mas maior ou igual a 9,5%. A repetição da ressonância magnética deve ocorrer dentro de 14 dias após a primeira ressonância magnética e a inscrição deve ocorrer dentro de 14 dias após a repetição da ressonância magnética. A ressonância magnética mais atual servirá como linha de base. (Quando disponível, o Fibroscan indicando um CAP >300 dB/m dentro de 6 semanas antes do check-in pode ser usado como um teste de pré-seleção antes da realização da ressonância magnética)

5. Sem história de causas comuns de esteatose hepática secundária, como:

   1. Esteatose macrovesicular: consumo excessivo de álcool, hepatite C (genótipo 3), doença de Wilson, lipodistrofia, inanição, nutrição parenteral, abetalipoproteinemia, medicamentos (p.
   2. Esteatose microvesicular: síndrome de Reye, medicamentos (valproato, medicamentos anti-retrovirais), fígado gorduroso agudo da gravidez, síndrome HELLP, erros inatos do metabolismo (por exemplo, deficiência de lecitina-colesterol aciltransferase, doença de armazenamento de éster de colesterol, doença de Wolman, deficiência de ácido lisossomal lipase )
6. Hemoglobina glicosilada A1c <7,0% na triagem.
7. Glicemia em jejum de ≥100 a <126 mg/dL na triagem.
8. Nível sérico de triglicerídeos ≤500 mg/dL na triagem
9. Ter índice normalizado internacional (INR) < limite superior do normal (ULN) e contagem de plaquetas > 150.000 na triagem e check-in. Para outras anormalidades, o sujeito pode ser incluído apenas se o Investigador julgar que as anormalidades ou desvios do normal não são clinicamente significativos.

10. Em indivíduos com ALT, AST, fosfatase alcalina (ALP) ou bilirrubina total > LSN na triagem, a medição da linha de base (BLM) deve ser determinada por 2 medições separadas obtidas com aproximadamente 4 semanas de intervalo. Para ser elegível para entrada no estudo, a triagem ALT, AST, ALP e bilirrubina total deve ser < LSN ou os seguintes critérios devem ser atendidos antes da randomização:

    1. ALT ≤3 x LSN para ambas as medidas e a diferença entre as medidas deve ser <20% do valor inferior;
    2. AST ≤3 x LSN para ambas as medidas e a diferença entre as medidas deve ser <20% do menor valor;
    3. ALP ≤3 x LSN para ambas as medidas e a diferença entre as medidas deve ser <20% do menor valor;
    4. A bilirrubina total ≤2 x LSN para ambas as medições e a diferença entre as medições deve ser <20% do valor mais baixo.
11. Em bom estado de saúde, determinado por nenhum achado clinicamente significativo da história médica, exame físico, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas (hiperbilirrubinemia não hemolítica congênita [por exemplo, síndrome de Gilbert] não é aceitável) na triagem ou check-in conforme avaliado pelo Investigador (ou pessoa designada).
12. Os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos.
13. Manteve o peso estável (pelo histórico) por pelo menos 4 semanas antes da triagem.

14. Concorda em manter hábitos alimentares consistentes e rotinas de exercícios durante o estudo, incluindo evitar:

    • iniciar qualquer programa de perda de peso desde a triagem até a visita de acompanhamento;
    • exercício extenuante desde 7 dias antes do Check-in até à consulta de seguimento;
15. Capaz de compreender e disposto a assinar um ICF e cumprir as restrições do estudo.

Critérios de Exclusão da Parte C:

1. Histórico significativo ou manifestação clínica de qualquer distúrbio metabólico/endócrino (exceto para diabetes tipo 2), alérgico, dermatológico, hepático (exceto para DHGNA), renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratório ou psiquiátrico, conforme determinado por o Investigador (ou designado).
2. Anormalidades de ECG clinicamente significativas ou QTcF >450 milissegundos para homens e 470 milissegundos para mulheres na triagem, ou qualquer história anterior de anormalidade de QT.
3. Atualmente usando qualquer medicação antidiabética (por exemplo, insulina, análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon, terapia agonista) que não seja um regime estável de metformina (ou seja, uma dose fixa de metformina por > 8 semanas na triagem).
4. Uso de fibratos ou estatinas dentro de 6 semanas ou medicamentos beta-bloqueadores dentro de 2 semanas antes do check-in e durante todo o estudo.
5. Uso de vitamina E, agentes associados a alterações na gordura hepática ou agentes usados ​​para tratamento de NAFLD ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH) dentro de 3 meses antes da triagem e durante todo o estudo.
6. Alteração no peso corporal >5% nos 3 meses anteriores ao check-in.
7. História de cirurgia bariátrica e qualquer outra cirurgia gastrointestinal relativa à perda de peso (por exemplo, bypass gástrico em Y de Roux, banda gástrica ajustável laparoscópica, gastrectomia vertical, duodenal switch com derivação biliopancreática).
8. Claustrofobia ou outra contra-indicação à ressonância magnética.
9. Depuração de creatinina de <90 mL/min na triagem, determinada usando a equação C-G.
10. História de doença febril dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou indivíduos com evidência de infecção ativa.
11. Histórico de hipersensibilidade significativa, intolerância ou alergia a qualquer composto de medicamento, alimento ou outra substância, a menos que aprovado pelo Investigador (ou pessoa designada).
12. Histórico de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos nos 2 anos anteriores ao check-in.
13. Consumo de álcool >14 unidades por semana para homens e >7 unidades para mulheres. Uma unidade de álcool equivale a 12 onças (360 mL) de cerveja, 1 ½ oz (45 mL) de licor ou 5 onças (150 mL) de vinho.
14. Triagem positiva de drogas na urina (confirmada por repetição) na Triagem ou resultado positivo do teste de álcool ou teste de urina ou teste positivo de drogas na urina no Check-in.
15. Painel de hepatite positivo e/ou teste de vírus da imunodeficiência humana positivo. Indivíduos com achado sorológico de imunidade consistente com histórico de vacinação anterior contra hepatite B podem ser incluídos.
16. Participação em um estudo clínico envolvendo a administração de um medicamento experimental (nova entidade química) nos últimos 30 dias antes da dosagem ou ter recebido um produto biológico dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas de eliminação (o que for mais longo) antes da dosagem.
17. Uso de medicamentos prescritos, medicamentos não prescritos, suplementos dietéticos, incluindo agonistas do receptor γ ativado por proliferadores de peroxissoma, medicamentos conhecidos por afetar a sensibilidade à insulina, suplementos fitoterápicos, terapia/reposição hormonal ou substratos, indutores e inibidores do CYP3A4 em 14 dias ou 5 metades de eliminação - vive (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante todo o estudo, a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico do patrocinador, o medicamento não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito.
18. Usar ou pretender usar medicamentos/produtos de liberação lenta considerados ainda ativos dentro de 14 dias antes do Check-in, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador (ou pessoa designada).
19. Usar ou pretender usar quaisquer medicamentos/produtos sem receita médica, incluindo vitaminas, minerais e preparações fitoterápicas/ervas/derivadas de plantas dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e durante toda a duração do estudo, a menos que seja considerado aceitável pelo investigador ( ou designado).
20. Uso de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 3 meses antes do check-in e durante todo o estudo.
21. Recebimento de hemoderivados dentro de 2 meses antes do Check-in e durante toda a duração do estudo.
22. Doação de sangue de 56 dias antes da triagem, plasma de 2 semanas antes da triagem ou plaquetas de 6 semanas antes da triagem.
23. Acesso venoso periférico deficiente.
24. Ter concluído ou retirado anteriormente deste estudo ou de qualquer outro estudo que investigue o CB4211 e recebido anteriormente o produto experimental.
25. Indivíduos que, na opinião do Investigador (ou pessoa designada), não devem participar deste estudo.