Studie fáze 1a/1b CB4211 u zdravých neobézních subjektů a subjektů s nealkoholickým ztučněním jater

Kritéria zahrnutí částí A a B:

1. Muži nebo ženy s neplodným potenciálem, jakékoli rasy, ve věku 18 až 60 let včetně, při screeningu.

   Neplodné ženy jsou definovány jako trvale sterilní (tj. v důsledku hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) potvrzené anamnézou nebo postmenopauzou (definované jako minimálně 12 nepřetržitých měsíců bez menstruace a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) ≥ 40 mili- Mezinárodní jednotka (mIU)/l a bez alternativní lékařské příčiny).

2. Index tělesné hmotnosti mezi 18,0 a 30,0 kg/m2 včetně, s minimální tělesnou hmotností 50,0 kg při screeningu.
3. Dobrý zdravotní stav, určovaný žádnými klinicky významnými nálezy z anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních hodnocení (vrozená nehemolytická hyperbilirubinémie [např. Gilbertův syndrom] není přijatelná) při screeningu nebo check-inu podle posouzení zkoušejícího (nebo pověřené osoby).
4. Muži budou souhlasit s užíváním antikoncepce.
5. Udržel si stabilní hmotnost (podle historie) alespoň 4 týdny před screeningem.

6. Souhlasí s následujícím:

   • Nezahajovat program hubnutí od screeningu až do následné návštěvy;
   • Zdržet se namáhavého cvičení od 7 dnů před Check-inem do následné návštěvy;
   • Udržovat konzistentní stravovací návyky a cvičební rutiny po dobu trvání studie.
7. Při screeningu a kontrole musí mít transaminázy (aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT)) a celkový bilirubin v normálním rozmezí. Pro jiná laboratorní hodnocení může být subjekt zařazen pouze v případě, že zkoušející usoudí, že abnormality nebo odchylky od normálu nejsou klinicky významné.
8. Schopnost porozumět a ochotna podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) a dodržovat omezení studie.

Kritéria vyloučení částí A a B:

1. Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakékoli metabolické, alergické, dermatologické, jaterní, renální, hematologické, plicní, kardiovaskulární, gastrointestinální, neurologické, respirační, endokrinní nebo psychiatrické poruchy, jak určí zkoušející (nebo pověřená osoba).
2. Klinicky významné abnormality EKG nebo QT interval korigované na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) > 450 milisekund u mužů a > 470 milisekund u žen buď při Screeningu nebo Check-in, nebo jakékoli předchozí anamnéze abnormality QT.
3. Clearance kreatininu <90 ml/min při screeningu, stanovená pomocí Cockcroft-Gaultovy (C-G) rovnice.
4. Horečnaté onemocnění v anamnéze během 7 dnů před první dávkou studovaného léku nebo subjekty s prokázanou aktivní infekcí.
5. Anamnéza významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergie na jakoukoli léčivou sloučeninu, potravinu nebo jinou látku, pokud to neschválí zkoušející (nebo pověřená osoba).
6. Alkoholismus nebo zneužívání drog/chemikálií v anamnéze 2 roky před Check-inem.
7. Spotřeba alkoholu > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 360 ml piva, 45 ml likéru nebo 150 ml vína.
8. Pozitivní screening na drogy v moči (potvrzený opakováním) při Screeningu nebo pozitivní výsledek testu na alkohol v dechu nebo moči nebo pozitivní screening na drogy v moči při Check-in.
9. Pozitivní panel na hepatitidu a/nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience. Mohou být zařazeni jedinci se sérologickým nálezem imunity v souladu s předchozím očkováním proti hepatitidě B.
10. Účast na klinické studii zahrnující podávání hodnoceného léku (nová chemická látka) v posledních 30 dnech před podáním dávky nebo příjem biologického přípravku během 3 měsíců nebo 5 poločasů eliminace (podle toho, co je delší) před podáním dávky.
11. Užívání léků na předpis, léků bez předpisu, doplňků stravy včetně vitaminu E, bylinných doplňků, hormonální terapie/náhrady nebo substrátů, induktorů a inhibitorů CYP3A4 během 14 dnů před první dávkou studovaného léku, pokud to není podle názoru zkoušejícího a sponzora Lékařský monitor, lék nebude interferovat s postupy studie ani neohrozí bezpečnost subjektu.
12. Používat nebo mít v úmyslu používat léky/produkty s pomalým uvolňováním, které jsou považovány za stále aktivní během 14 dnů před Check-inem, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.
13. Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli léky/produkty bez předpisu včetně vitamínů, minerálů a fytoterapeutických/rostlinných/rostlinných přípravků během 14 dnů před první dávkou studijního léku, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.
14. Užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 3 měsíců před Check-inem.
15. Příjem krevních produktů do 2 měsíců před Check-inem.
16. Darování krve od 56 dnů před Screeningem, plazmy od 2 týdnů před Screeningem nebo krevních destiček od 6 týdnů před Screeningem.
17. Špatný periferní žilní přístup.
18. Již dříve dokončili nebo odstoupili z této studie nebo jakékoli jiné studie zkoumající CB4211 a již dříve obdrželi hodnocený produkt.
19. Subjekty, které by se podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) neměly účastnit této studie.

Část C Kritéria zahrnutí:

1. Muži nebo ženy s neplodným potenciálem, jakékoli rasy, ve věku 18 až 60 let včetně, při screeningu.

   Neplodné ženy jsou definovány jako trvale sterilní (tj. v důsledku hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) potvrzené anamnézou nebo postmenopauzou (definováno jako nejméně 12 nepřetržitých měsíců bez menstruace a FSH ≥ 40 mIU/l a bez alternativní léčby způsobit).

2. Index tělesné hmotnosti ≥30,0 kg/m2 a tělesná hmotnost ≤115 kg při screeningu.
3. Anamnéza skóre indexu ztučnění jater (FLI) > 60, skóre FLI > 60 při screeningu nebo dokumentovaná anamnéza ztukovatění jater s výsledky zobrazení (např. standardní pozitivní ultrazvuk nebo parametr řízeného útlumu Fibroscan (CAP) > 300 decibelů (dB)/m ) indikující jaterní tuk >10 % během 6 měsíců od screeningu. Formální diagnóza nealkoholického ztučnění jater (NAFLD) není vyžadována.
4. Obsah tuku v játrech ≥ 10 %, jak bylo stanoveno pomocí magnetické rezonance odvozené frakce tuku s protonovou hustotou (MRI-PDFF) během 14 dnů před check-inem. Jedno opakování Baseline MRI-PDFF bude povoleno, pokud je první hodnota nižší než 10 %, ale větší nebo rovna 9,5 %. Opakovaná MRI musí proběhnout do 14 dnů od první MRI a registrace musí proběhnout do 14 dnů od opakování MRI. Jako základ bude sloužit nejaktuálnější MRI. (Pokud je k dispozici, může být Fibroscan indikující CAP >300 dB/m během 6 týdnů před Check-inem použit jako předvýběrový test před provedením MRI)

5. Žádná historie běžných příčin sekundární steatózy jater, jako jsou:

   1. Makrovezikulární steatóza: nadměrná konzumace alkoholu, hepatitida C (genotyp 3), Wilsonova choroba, lipodystrofie, hladovění, parenterální výživa, abetalipoproteinémie, léky (např. amiodaron, methotrexát, tamoxifen, kortikosteroidy nebo jakýkoli lék, o kterém je známo, že ovlivňuje jaterní steatózu nebo inzulínovou rezistenci)
   2. Mikrovezikulární steatóza: Reyeův syndrom, léky (valproát, antiretrovirové léky), akutní ztučnění jater v těhotenství, syndrom HELLP, vrozené poruchy metabolismu (např. nedostatek lecitin-cholesterol acyltransferázy, onemocnění z ukládání esterů cholesterolu, Wolmanova choroba, nedostatek lysozomální kyselé lipázy )
6. Glykosylovaný hemoglobin A1c <7,0 % při screeningu.
7. Hladina glukózy v krvi nalačno ≥100 až <126 mg/dl při screeningu.
8. Hladina triglyceridů v séru ≤500 mg/dl při screeningu
9. Mít mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < horní hranice normálu (ULN) a počet krevních destiček > 150 000 při screeningu a kontrole. U jiných abnormalit může být subjekt zařazen pouze v případě, že zkoušející usoudí, že abnormality nebo odchylky od normálu nejsou klinicky významné.

10. U subjektů s ALT, AST, alkalickou fosfatázou (ALP) nebo celkovým bilirubinem > ULN při screeningu by mělo být základní měření (BLM) stanoveno 2 samostatnými měřeními získanými s odstupem přibližně 4 týdnů. Pro zařazení do studie musí být screeningové ALT, AST, ALP a celkový bilirubin < ULN nebo musí být před randomizací splněna následující kritéria:

    1. ALT ≤ 3 x ULN pro obě měření a rozdíl mezi měřeními by měl být < 20 % spodní hodnoty;
    2. AST ≤ 3 x ULN pro obě měření a rozdíl mezi měřeními by měl být < 20 % nejnižší hodnoty;
    3. ALP ≤3 x ULN pro obě měření a rozdíl mezi měřeními by měl být <20 % nejnižší hodnoty;
    4. Celkový bilirubin ≤ 2 x ULN pro obě měření a rozdíl mezi měřeními by měl být < 20 % nejnižší hodnoty.
11. Dobrý zdravotní stav, určovaný žádnými klinicky významnými nálezy z anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních hodnocení (vrozená nehemolytická hyperbilirubinémie [např. Gilbertův syndrom] není přijatelná) při screeningu nebo check-inu podle posouzení zkoušejícího (nebo pověřené osoby).
12. Muži musí souhlasit s užíváním antikoncepce.
13. Udržel si stabilní hmotnost (podle historie) alespoň 4 týdny před screeningem.

14. Souhlasí s dodržováním konzistentních stravovacích návyků a cvičebních rutin po dobu trvání studie, včetně vyvarování se:

    • zahájení jakéhokoli programu hubnutí od screeningu až po následnou návštěvu;
    • namáhavé cvičení od 7 dnů před Check-inem do následné návštěvy;
15. Schopnost porozumět a ochotna podepsat ICF a dodržovat omezení studie.

Část C Kritéria vyloučení:

1. Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakékoli metabolické/endokrinní (kromě diabetu 2. typu), alergické, dermatologické, jaterní (kromě NAFLD), ledvinové, hematologické, plicní, kardiovaskulární, gastrointestinální, neurologické, respirační nebo psychiatrické poruchy, jak je stanoveno vyšetřovatel (nebo zmocněnec).
2. Klinicky významné abnormality EKG nebo QTcF > 450 milisekund u mužů a 470 milisekund u žen při screeningu nebo jakákoli předchozí anamnéza abnormality QT.
3. V současné době užíváme jakoukoli antidiabetickou medikaci (např. inzulín, analogy glukagonu podobného peptidu-1, agonistickou terapii) jinou než stabilní režim metforminu (tj. fixní dávka metforminu po dobu > 8 týdnů při screeningu).
4. Užívání fibrátů nebo statinů během 6 týdnů nebo betablokátorů během 2 týdnů před Check-in a po celou dobu trvání studie.
5. Použití vitamínu E, látek spojených se změnami jaterního tuku nebo látek používaných k léčbě NAFLD nebo nealkoholické steatohepatitidy (NASH) během 3 měsíců před screeningem a během trvání studie.
6. Změna tělesné hmotnosti > 5 % během 3 měsíců před Check-inem.
7. Anamnéza bariatrické operace a jakékoli jiné gastrointestinální operace související s úbytkem hmotnosti (např. Roux-en-Y bypass žaludku, laparoskopická nastavitelná bandáž žaludku, rukávová gastrektomie, duodenální switch s biliopankreatickou derivací).
8. Klaustrofobie nebo jiná kontraindikace zobrazování magnetickou rezonancí.
9. Clearance kreatininu <90 ml/min při screeningu, stanovená pomocí rovnice C-G.
10. Horečnaté onemocnění v anamnéze během 7 dnů před první dávkou studovaného léku nebo subjekty s prokázanou aktivní infekcí.
11. Anamnéza významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergie na jakoukoli léčivou sloučeninu, potravinu nebo jinou látku, pokud to neschválí zkoušející (nebo pověřená osoba).
12. Alkoholismus nebo zneužívání drog/chemikálií v anamnéze 2 roky před Check-inem.
13. Spotřeba alkoholu >14 jednotek týdně u mužů a >7 jednotek u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 360 ml piva, 45 ml likéru nebo 150 ml vína.
14. Pozitivní screening na drogy v moči (potvrzený opakováním) při Screeningu nebo pozitivní výsledek testu na alkohol v dechu nebo moči nebo pozitivní screening na drogy v moči při Check-in.
15. Pozitivní panel na hepatitidu a/nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience. Mohou být zařazeni jedinci se sérologickým nálezem imunity v souladu s předchozím očkováním proti hepatitidě B.
16. Účast na klinické studii zahrnující podávání hodnoceného léku (nová chemická látka) v posledních 30 dnech před podáním dávky nebo příjem biologického přípravku během 3 měsíců nebo 5 poločasů eliminace (podle toho, co je delší) před podáním dávky.
17. Užívání léků na předpis, léků bez předpisu, doplňků stravy včetně agonistů receptoru γ aktivovaných peroxisomovým proliferátorem, léků, o kterých je známo, že ovlivňují citlivost na inzulín, bylinných doplňků, hormonální terapie/náhrady nebo substrátů, induktorů a inhibitorů CYP3A4 během 14 dnů nebo 5 eliminační poloviny - žije (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva a po celou dobu trvání studie, pokud podle názoru výzkumníka a lékařského monitoru sponzora nebude léčivo interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.
18. Používat nebo mít v úmyslu používat léky/produkty s pomalým uvolňováním, které jsou považovány za stále aktivní během 14 dnů před Check-inem, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.
19. Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli léky/produkty bez předpisu včetně vitamínů, minerálů a fytoterapeutických/rostlinných/rostlinných přípravků během 14 dnů před první dávkou studovaného léku a po celou dobu trvání studie, pokud to výzkumník nepovažuje za přijatelné ( nebo pověřená osoba).
20. Užívání výrobků obsahujících tabák nebo nikotin během 3 měsíců před Check-inem a po celou dobu trvání studie.
21. Příjem krevních produktů během 2 měsíců před Check-inem a po celou dobu trvání studie.
22. Darování krve od 56 dnů před Screeningem, plazmy od 2 týdnů před Screeningem nebo krevních destiček od 6 týdnů před Screeningem.
23. Špatný periferní žilní přístup.
24. Již dříve dokončili nebo odstoupili z této studie nebo jakékoli jiné studie zkoumající CB4211 a již dříve obdrželi hodnocený produkt.
25. Subjekty, které by se podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) neměly účastnit této studie.