En fas 1a/1b-studie av CB4211 i friska icke-överviktiga försökspersoner och försökspersoner med icke-alkoholisk fettleversjukdom

Inklusionskriterier för del A och B:

1. Hanar eller kvinnor av icke-fertil ålder, oavsett ras, 18 till 60 år, inklusive, vid screening.

   Kvinnor i icke-fertil ålder definieras som permanent sterila (dvs. på grund av hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) bekräftad av historia eller postmenopausal (definierad som minst 12 sammanhängande månader utan mens och follikelstimulerande hormon (FSH) ≥40 milli- Internationell enhet (mIU)/L och utan alternativ medicinsk orsak).

2. Kroppsmassaindex mellan 18,0 och 30,0 kg/m2 inklusive, med en minsta kroppsvikt på 50,0 kg vid screening.
3. Vid god hälsa, fastställt av inga kliniskt signifikanta fynd från medicinsk historia, fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG, mätningar av vitala tecken och kliniska laboratorieutvärderingar (medfödd icke-hemolytisk hyperbilirubinemi [t.ex. Gilberts syndrom] är inte acceptabel) vid screening eller incheckning enligt bedömning av utredaren (eller utsedd).
4. Män kommer att gå med på att använda preventivmedel.
5. Har bibehållit stabil vikt (av historia) i minst 4 veckor före screening.

6. Godkänner följande:

   • Att inte påbörja ett viktminskningsprogram från screening till uppföljningsbesöket;
   • Att avstå från ansträngande träning från 7 dagar före incheckning fram till uppföljningsbesöket;
   • Att upprätthålla konsekventa kostvanor och träningsrutiner under hela studien.
7. Måste ha transaminaser (aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT)) och totalt bilirubin inom normalområdet vid screening och incheckning. För andra laboratorieutvärderingar får försökspersonen inkluderas endast om utredaren bedömer att abnormiteterna eller avvikelserna från det normala inte är kliniskt signifikanta.
8. Kunna förstå och villig att underteckna ett informerat samtycke (ICF) och följa studierestriktioner.

Uteslutningskriterier för Del A och B:

1. Betydande historia eller kliniska manifestationer av någon metabolisk, allergisk, dermatologisk, hepatisk, njur-, hematologisk, pulmonell, kardiovaskulär, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk, endokrin eller psykiatrisk störning, som fastställts av utredaren (eller utsedda).
2. Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias metod (QTcF) >450 millisekunder för män och >470 millisekunder för kvinnor vid antingen screening eller incheckning, eller någon tidigare historia av QT-avvikelse.
3. Kreatininclearance på <90 ml/min vid screening, bestämd med Cockcroft-Gaults (C-G) ekvation.
4. Anamnes med febersjukdom inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller försökspersoner med tecken på aktiv infektion.
5. Historik med betydande överkänslighet, intolerans eller allergi mot någon läkemedelsförening, mat eller annan substans, såvida det inte godkänts av utredaren (eller utsedd).
6. Historik av alkoholism eller drog-/kemikaliemissbruk inom 2 år före incheckning.
7. Alkoholkonsumtion på >21 enheter per vecka för män och >14 enheter för kvinnor. En enhet alkohol motsvarar 12 oz (360 ml) öl, 1½ oz (45 ml) sprit eller 5 oz (150 ml) vin.
8. Positiv urindrogscreening (bekräftad genom upprepning) vid screening eller positivt resultat av alkoholutandning eller urinprov eller positiv urindrogscreening vid incheckning.
9. Positivt hepatitpanel och/eller positivt humant immunbristvirustest. Patienter med serologiska upptäckter av immunitet som överensstämmer med tidigare hepatit B-vaccination kan inkluderas.
10. Deltagande i en klinisk studie som involverar administrering av ett prövningsläkemedel (ny kemisk enhet) under de senaste 30 dagarna före dosering eller har fått en biologisk produkt inom 3 månader eller 5 elimineringshalveringstider (beroende på vilken som är längre) före dosering.
11. Användning av receptbelagda läkemedel, receptfria läkemedel, kosttillskott inklusive vitamin E, örttillskott, hormonbehandling/ersättning eller CYP3A4-substrat, inducerare och inhibitorer inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet såvida inte, enligt utredarens och sponsorns åsikt Medical Monitor kommer medicinen inte att störa studieprocedurerna eller äventyra ämnets säkerhet.
12. Använd eller har för avsikt att använda läkemedel/produkter med långsam frisättning som anses fortfarande vara aktiva inom 14 dagar före incheckning, såvida inte utredaren (eller utsedd bedömare) anser det vara acceptabelt.
13. Använd eller har för avsikt att använda alla receptfria läkemedel/produkter inklusive vitaminer, mineraler och fytoterapeutiska/örtbaserade/växtbaserade preparat inom 14 dagar före den första dosen av studiemedicin, såvida inte utredaren (eller utsedd bedömare) anser det vara acceptabelt.
14. Användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 3 månader före incheckning.
15. Mottagande av blodprodukter inom 2 månader före incheckning.
16. Donation av blod från 56 dagar före screening, plasma från 2 veckor före screening eller blodplättar från 6 veckor före screening.
17. Dålig perifer venös åtkomst.
18. Har tidigare slutfört eller dragit sig ur denna studie eller någon annan studie som undersöker CB4211 och har tidigare mottagit prövningsprodukten.
19. Försökspersoner som, enligt utredarens (eller utsedda), inte bör delta i denna studie.

Del C Inklusionskriterier:

1. Hanar eller kvinnor av icke-fertil ålder, oavsett ras, 18 till 60 år, inklusive, vid screening.

   Kvinnor i icke fertil ålder definieras som permanent sterila (dvs. på grund av hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) bekräftad av historia eller postmenopausal (definierad som minst 12 sammanhängande månader utan mens och FSH ≥40 mIU/L och utan alternativ medicinsk orsak).

2. Kroppsmassaindex ≥30,0 kg/m2 och kroppsvikt ≤115 kg vid screening.
3. Historik av fettleverindex (FLI)-poäng >60, FLI-poäng >60 vid screening, eller dokumenterad historia av fettlever med avbildningsresultat (t.ex. standard positivt ultraljud eller Fibroscan-kontrollerad dämpningsparameter (CAP) >300 decibel (dB)/m ) vilket indikerar leverfett >10 % inom 6 månader efter screening. En formell diagnos av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) krävs inte.
4. Leverfetthalt ≥10 %, bestämt av magnetisk resonansavbildning härledd protondensitetsfettfraktion (MRI-PDFF) inom 14 dagar före incheckning. En upprepad Baseline MRI-PDFF kommer att tillåtas om det första värdet är under 10 %, men större än eller lika med 9,5 %. Upprepad MRT måste ske inom 14 dagar efter den första MRT, och inskrivningen måste ske inom 14 dagar efter upprepad MRT. Den senaste MRT kommer att fungera som baslinje. (När det är tillgängligt kan Fibroscan som indikerar en CAP >300 dB/m inom 6 veckor före incheckning användas som ett förvalstest innan MRT utförs)

5. Ingen historia av vanliga orsaker till sekundär leversteatos såsom:

   1. Makrovesikulär steatos: överdriven alkoholkonsumtion, hepatit C (genotyp 3), Wilsons sjukdom, lipodystrofi, svält, parenteral näring, abetalipoproteinemi, mediciner (t.ex. amiodaron, metotrexat, tamoxifen, kortikosteroider eller något läkemedel som är känt för att påverka leverresistens eller insulinresistens)
   2. Mikrovesikulär steatos: Reyes syndrom, mediciner (valproat, antiretrovirala läkemedel), akut fettlever under graviditeten, HELLP-syndrom, medfödda metabolismfel (t.ex. lecitin-kolesterol acyltransferasbrist, kolesterolesterlagringssjukdom, Wolmans sjukdom, lysosomisk syralipas )
6. Glykosylerat hemoglobin A1c <7,0 % vid screening.
7. Fastande blodsocker på ≥100 till <126 mg/dL vid screening.
8. Serumtriglyceridnivå ≤500 mg/dL vid screening
9. Ha internationell normaliserad ratio (INR) < övre normalgräns (ULN) och trombocytantal >150 000 vid screening och incheckning. För andra avvikelser får försökspersonen inkluderas endast om utredaren bedömer att abnormiteterna eller avvikelserna från det normala inte är kliniskt signifikanta.

10. Hos försökspersoner med ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas (ALP) eller totalt bilirubin > ULN vid screening, bör baslinjemätningen (BLM) bestämmas genom 2 separata mätningar med cirka 4 veckors mellanrum. För att vara berättigad till studieinträde måste screening ALT, AST, ALP och total bilirubin vara < ULN eller så måste följande kriterier uppfyllas innan randomisering:

    1. ALT ≤3 x ULN för båda mätningarna och skillnaden mellan mätningarna ska vara <20 % av det lägre värdet;
    2. AST ≤3 x ULN för båda mätningarna och skillnaden mellan mätningarna ska vara <20 % av det lägsta värdet;
    3. ALP ≤3 x ULN för båda mätningarna och skillnaden mellan mätningarna ska vara <20 % av det lägsta värdet;
    4. Totalt bilirubin ≤2 x ULN för båda mätningarna och skillnaden mellan mätningarna ska vara <20 % av det lägsta värdet.
11. Vid god hälsa, fastställt av inga kliniskt signifikanta fynd från medicinsk historia, fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG, mätningar av vitala tecken och kliniska laboratorieutvärderingar (medfödd icke-hemolytisk hyperbilirubinemi [t.ex. Gilberts syndrom] är inte acceptabel) vid screening eller incheckning enligt bedömning av utredaren (eller utsedd).
12. Män måste gå med på att använda preventivmedel.
13. Har bibehållit stabil vikt (av historia) i minst 4 veckor före screening.

14. Går med på att upprätthålla konsekventa kostvanor och träningsrutiner under hela studien, inklusive att undvika:

    • initiera något viktminskningsprogram från screening till uppföljningsbesöket;
    • ansträngande träning från 7 dagar före incheckning fram till uppföljningsbesöket;
15. Kunna förstå och villig att underteckna en ICF och följa studierestriktioner.

Del C uteslutningskriterier:

1. Betydande historia eller kliniska manifestationer av någon metabolisk/endokrin (förutom typ 2-diabetes), allergisk, dermatologisk, hepatisk (förutom NAFLD), njursjukdom, hematologisk, pulmonell, kardiovaskulär, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk eller psykiatrisk störning, enligt utredaren (eller utsedd).
2. Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller QTcF >450 millisekunder för män och 470 millisekunder för kvinnor vid screening, eller någon tidigare historia av QT-avvikelse.
3. Använder för närvarande någon antidiabetisk medicin (t.ex. insulin, glukagonliknande peptid-1-analoger, agonistterapi) annat än en stabil regim av metformin (dvs. en fast dos av metformin i >8 veckor vid screening).
4. Användning av fibrater eller statiner inom 6 veckor eller betablockerare inom 2 veckor före incheckning och under hela studien.
5. Användning av vitamin E, medel som är associerade med förändringar i leverfettet eller medel som används för behandling av NAFLD eller alkoholfri steatohepatit (NASH) inom 3 månader före screening och under hela studiens varaktighet.
6. Förändring i kroppsvikt >5 % inom 3 månader före incheckning.
7. Historik av bariatrisk kirurgi och andra gastrointestinala operationer i förhållande till viktminskning (t.ex. Roux-en-Y gastric bypass, laparoskopisk justerbar gastrisk banding, ärmgastrektomi, duodenal switch med biliopankreatisk avledning).
8. Klaustrofobi eller annan kontraindikation för magnetisk resonanstomografi.
9. Kreatininclearance <90 ml/min vid screening, bestämt med C-G-ekvationen.
10. Anamnes med febersjukdom inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller försökspersoner med tecken på aktiv infektion.
11. Historik med betydande överkänslighet, intolerans eller allergi mot någon läkemedelsförening, mat eller annan substans, såvida det inte godkänts av utredaren (eller utsedd).
12. Historik av alkoholism eller drog-/kemikaliemissbruk inom 2 år före incheckning.
13. Alkoholkonsumtion på >14 enheter per vecka för män och >7 enheter för kvinnor. En enhet alkohol motsvarar 12 oz (360 ml) öl, 1½ oz (45 ml) sprit eller 5 oz (150 ml) vin.
14. Positiv urindrogscreening (bekräftad genom upprepning) vid screening eller positivt resultat av alkoholutandning eller urinprov eller positiv urindrogscreening vid incheckning.
15. Positivt hepatitpanel och/eller positivt humant immunbristvirustest. Patienter med serologiska upptäckter av immunitet som överensstämmer med tidigare hepatit B-vaccination kan inkluderas.
16. Deltagande i en klinisk studie som involverar administrering av ett prövningsläkemedel (ny kemisk enhet) under de senaste 30 dagarna före dosering eller har fått en biologisk produkt inom 3 månader eller 5 elimineringshalveringstider (beroende på vilken som är längre) före dosering.
17. Användning av receptbelagda läkemedel, receptfria läkemedel, kosttillskott inklusive peroxisomproliferatoraktiverade receptor-γ-agonister, läkemedel som är kända för att påverka insulinkänsligheten, växtbaserade kosttillskott, hormonbehandling/ersättning eller CYP3A4-substrat, inducerare och hämmare inom 14 dagar eller 5 halva eliminering -livar (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studiens varaktighet, såvida inte, enligt utredarens och sponsorns medicinska monitor, medicinen inte kommer att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten.
18. Använd eller har för avsikt att använda läkemedel/produkter med långsam frisättning som anses fortfarande vara aktiva inom 14 dagar före incheckning, såvida inte utredaren (eller utsedd bedömare) anser det vara acceptabelt.
19. Använd eller har för avsikt att använda receptfria läkemedel/produkter inklusive vitaminer, mineraler och fytoterapeutiska/örtbaserade/växtbaserade preparat inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studiens varaktighet, såvida inte utredaren bedömer att det är acceptabelt ( eller utsedd).
20. Användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 3 månader före incheckning och under hela studien.
21. Mottagande av blodprodukter inom 2 månader före incheckning och under hela studiens varaktighet.
22. Donation av blod från 56 dagar före screening, plasma från 2 veckor före screening eller blodplättar från 6 veckor före screening.
23. Dålig perifer venös åtkomst.
24. Har tidigare slutfört eller dragit sig ur denna studie eller någon annan studie som undersöker CB4211 och har tidigare mottagit prövningsprodukten.
25. Försökspersoner som, enligt utredarens (eller utsedda), inte bör delta i denna studie.