Efecto del paracetamol y la N-acetilcisteína sobre el metabolismo hepático en la homocistinuria
Consecuencias funcionales e intervención terapéutica en la producción obstaculizada de cisteína, glutatión y taurina en la homocistinuria clásica
En la homocistinuria debida a la deficiencia de cistationina beta sintasa (CBS) o la homocistinuria clásica, se observa una disminución de los niveles de cisteína en sangre. La cisteína es esencial para la síntesis de moléculas como el glutatión y la taurina. Las funciones principales del glutatión son desintoxicar las drogas y eliminar las especies reactivas del oxígeno. La N-acetilcisteína es un fármaco disponible comercialmente químicamente similar a la cisteína. En modelos animales con deficiencia de CBS, la suplementación con N-acetilcisteína mejora las concentraciones de cisteína y glutatión hepático. La N-acetilcisteína también actúa directamente como eliminador de radicales libres. En la deficiencia de CBS, se ha descrito un aumento del daño oxidativo y posiblemente contribuya a las manifestaciones clínicas de la deficiencia de CBS. El acetaminofén (paracetamol) es un analgésico común y su sobredosis (>4 g/día) es una de las principales causas de insuficiencia hepática aguda. El glutatión es necesario para la desintoxicación del paracetamol y el tratamiento preferido para una sobredosis es la administración de N-acetilcisteína.
El objetivo de este estudio es demostrar que los pacientes con deficiencia de CBS tienen depleción de glutatión e investigar si el paracetamol puede inducir daño hepático subclínico y si la suplementación con N-acetilcisteína podría prevenir los efectos tóxicos del paracetamol.
La hipótesis de los investigadores es que los pacientes con deficiencia de CBS tienen un suministro inadecuado de cisteína para la síntesis de glutatión, lo que deteriora las defensas antioxidantes y aumenta el riesgo de intoxicación por fármacos que requieren glutatión, como el paracetamol. Este posible aumento de la toxicidad hepática inducido por fármacos u otros xenobióticos que son desintoxicados por la vía del glutatión no se ha explorado en pacientes con deficiencia de CBS. Los experimentos deberían proporcionar respuestas sobre el papel funcional de la depleción de cisteína y glutatión en la deficiencia de CBS y si la N-acetilcisteína podría tener un lugar como terapia adjunta para la deficiencia de CBS.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO
Se llevará a cabo un ensayo clínico cruzado de fase I-II, no ciego. Se inscribirán pacientes adultos con homocistinuria y controles sanos del mismo sexo y edad. Individuos con enfermedad hepática, renal o gástrica; Quedarán excluidos los fumadores, usuarios de drogas ilícitas o hipersensibles a alguno de los componentes de las drogas ensayadas (paracetamol y N-acetilcisteína).
Los pacientes serán sometidos a dos procedimientos:
Paso 1: en esta etapa, las personas recibirán una dosis estándar única de acetaminofén (1,5 g) por vía oral y se extraerán muestras de sangre a las 0, 2, 4, 6 y 8 horas después de la administración.
Paso 2: En esta etapa, los individuos recibirán nuevamente una dosis normal de paracetamol (1,5 g) por vía oral y una hora después una dosis única de N-acetilcisteína oral (70 mg por kilogramo de peso corporal)(. Las muestras de sangre se extraerán en los mismos puntos.
En plasma mediremos metionina, homocisteína, cisteína y glutatión por LC-MS/MS. La taurina también se determinará mediante el analizador de aminoácidos Biochrom 30. El piroglutamato se determinará como marcador del agotamiento del glutatión.
Como marcadores de estrés oxidativo, evaluaremos las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico, el contenido de carbonilo de proteínas, el contenido de tiol, el daño del ADN, el ensayo de fluorescencia de 2',7'-diclorofluoresceína y las actividades de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa. También se determinarán los parámetros de la función hepática, las actividades de la aspartato transaminasa (AST) y la alanina transaminasa (ALT).
Todas las mediciones se realizarán en los 5 puntos de extracción de sangre y en las dos etapas del ensayo.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
RS
-
Porto Alegre, RS, Brasil, 90035-007
- Hospital de Clinicas de Porto Alegre
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad mayor de 18 años
- Para pacientes: diagnóstico molecular de homocistinuria por deficiencia de cistationina beta sintasa (CBS)
Criterio de exclusión:
- Enfermedad gástrica, hepática o renal
- De fumar
- Usuarios de drogas ilícitas;
- Hipersensibilidad al paracetamol o a la N-acetilcisteína.
- Controles: uso de suplementos vitamínicos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Paracetamol
Los pacientes adultos con homocistinuria por deficiencia de cistationina beta sintasa (CBS) y los controles recibirán una dosis única de acetaminofén (1,5 g) por vía oral.
Se extraerá sangre a las 0, 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis de paracetamol.
|
Los pacientes adultos con homocistinuria por deficiencia de cistationina beta sintasa (CBS) y los controles recibirán una dosis única de acetaminofén (1,5 g) por vía oral.
Se extraerá sangre a las 0, 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis de paracetamol para medir las enzimas hepáticas y los marcadores de estrés oxidativo.
Otros nombres:
|
|
Experimental: Acetaminofén + N-acetilcisteína
Los pacientes con homocistinuria por deficiencia de cistationina beta sintasa (CBS) y los controles recibirán nuevamente una dosis normal de paracetamol (1,5 g) por vía oral y una hora más tarde N-acetilcisteína oral (70 mg por kilogramo de peso corporal).
Se extraerá sangre a las 0, 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis de paracetamol.
|
Los pacientes adultos con homocistinuria por deficiencia de cistationina beta sintasa (CBS) y los controles recibirán una dosis única de acetaminofén (1,5 g) por vía oral.
Se extraerá sangre a las 0, 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis de paracetamol para medir las enzimas hepáticas y los marcadores de estrés oxidativo.
Otros nombres:
Los pacientes con homocistinuria por deficiencia de cistationina beta sintasa (CBS) y los controles recibirán nuevamente una dosis normal de paracetamol (1,5 g) por vía oral y una hora más tarde N-acetilcisteína oral (70 mg por kilogramo de peso corporal).
Se extraerá sangre a las 0, 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis de paracetamol para medir las enzimas hepáticas y los marcadores de estrés oxidativo.
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio en la aspartato transaminasa (AST) en 4 horas
Periodo de tiempo: 4 horas
|
Una diferencia >30 % entre la administración pre y pos de acetaminofeno se considerará clínicamente significativa.
|
4 horas
|
|
Cambio en la aspartato transaminasa (AST) en 6 horas
Periodo de tiempo: 6 horas
|
Una diferencia >30 % entre la administración pre y pos de acetaminofeno se considerará clínicamente significativa.
|
6 horas
|
|
Cambio en la alanina transaminasa (ALT) en 4 horas
Periodo de tiempo: 4 horas
|
Una diferencia >30 % entre la administración pre y pos de acetaminofeno se considerará clínicamente significativa.
|
4 horas
|
|
Cambio en la alanina transaminasa (ALT) en 6 horas
Periodo de tiempo: 6 horas
|
Una diferencia >30 % entre la administración pre y pos de acetaminofeno se considerará clínicamente significativa.
|
6 horas
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio en los niveles de sulfhidrilo en 2 horas
Periodo de tiempo: 2 horas
|
Una diferencia >30 % entre las mediciones previas y posteriores se considerará clínicamente significativa.
|
2 horas
|
|
Cambio en los niveles de sulfhidrilo en 4 horas
Periodo de tiempo: 4 horas
|
Una diferencia >30 % entre las mediciones previas y posteriores se considerará clínicamente significativa.
|
4 horas
|
|
Cambio en los niveles de sulfhidrilo en 6 horas
Periodo de tiempo: 6 horas
|
Una diferencia >30 % entre las mediciones previas y posteriores se considerará clínicamente significativa.
|
6 horas
|
|
Cambio en los niveles de sulfhidrilo en 8 horas
Periodo de tiempo: 8 horas
|
Una diferencia >30 % entre las mediciones previas y posteriores se considerará clínicamente significativa.
|
8 horas
|
|
Cambio en la actividad de GST en plasma en 2 horas
Periodo de tiempo: 2 horas
|
Una diferencia >30 % entre las mediciones previas y posteriores se considerará clínicamente significativa.
|
2 horas
|
|
Cambio en la actividad de GST en plasma en 4 horas
Periodo de tiempo: 4 horas
|
Una diferencia >30 % entre las mediciones previas y posteriores se considerará clínicamente significativa.
|
4 horas
|
|
Cambio en la actividad de GST en plasma en 6 horas
Periodo de tiempo: 6 horas
|
Una diferencia >30 % entre las mediciones previas y posteriores se considerará clínicamente significativa.
|
6 horas
|
|
Cambio en la actividad de GST en plasma en 8 horas
Periodo de tiempo: 8 horas
|
Una diferencia >30 % entre las mediciones previas y posteriores se considerará clínicamente significativa.
|
8 horas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ida VD Schwartz, PhD, Professor
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades del tejido conectivo
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas Congénitas
- Metabolismo de aminoácidos, errores congénitos
- Hiperhomocisteinemia
- Homocistinuria
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes Antivirales
- Analgésicos
- Agentes del sistema sensorial
- Analgésicos no narcóticos
- Antipiréticos
- Agentes Protectores
- Agentes del sistema respiratorio
- Antioxidantes
- Antídotos
- Eliminadores de radicales libres
- Expectorantes
- Paracetamol
- Acetilcisteína
- N-monoacetilcistina
Otros números de identificación del estudio
- 20180677
- 34863.494.21707.15062018 (Otro identificador: FAPERGS/CAPES)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
Ensayos clínicos sobre Deficiencia de CBS
-
Travere Therapeutics, Inc.ReclutamientoHomocistinuria por deficiencia de CBSIrlanda, Katar, Estados Unidos, Reino Unido
-
Istanbul Medeniyet UniversityTerminadoEpilepsia | Accidente cerebrovascular isquémico | Hiperhomocisteinemia, Trombótica, Relacionada con CbsPavo
-
Molecular NeuroImagingLife Molecular Imaging SATerminadoEnfermedad de Alzheimer (EA) | Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) | Demencia Temporal Frontal (DFT) | Síndrome Basal Cortical (CBS)Estados Unidos
-
University of PennsylvaniaUnited States Department of Defense; National Institutes of Health (NIH); National... y otros colaboradoresReclutamientoDegeneración Frontotemporal (FTD) | Afasia Progresiva Primaria (APP) | Degeneración lobar frontotemporal familiar (fFTLD) | Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) | Enfermedad de cuerpos de Lewy (LBD) | Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) | Síndrome Corticobasal (CBS) | Atrofia cortical posterior... y otras condicionesEstados Unidos
Ensayos clínicos sobre Paracetamol
-
Janssen Korea, Ltd., KoreaTerminado
-
Stanford UniversityMayo Clinic; University of British Columbia; Albert Einstein College of Medicine; Vanderbilt University Medical Center y otros colaboradoresTerminadoDolor | Dolor Postoperatorio | Sinusitis | Uso de opioides | Abuso de opioides | Uso de narcóticos | Enfermedad OtorrinolaringológicaEstados Unidos, Canadá