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Wirkung von Paracetamol und N-Acetylcystein auf den Leberstoffwechsel bei Homocystinurie

25. Juni 2021 aktualisiert von: Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Funktionelle Konsequenzen und therapeutische Intervention bei behinderter Produktion von Cystein, Glutathion und Taurin bei klassischer Homocystinurie

Bei Homocystinurie aufgrund von Cystathionin-Beta-Synthase (CBS)-Mangel oder klassischer Homocystinurie werden erniedrigte Cysteinspiegel im Blut beobachtet. Cystein ist essentiell für die Synthese von Molekülen wie Glutathion und Taurin. Hauptfunktionen von Glutathion sind die Entgiftung von Medikamenten und das Abfangen reaktiver Sauerstoffspezies. N-Acetylcystein ist ein kommerziell erhältliches Medikament, das Cystein chemisch ähnlich ist. In Tiermodellen mit CBS-Mangel verbessert die N-Acetylcystein-Supplementierung die Cystein- und Glutathion-Konzentrationen in der Leber. N-Acetylcystein wirkt auch direkt als Radikalfänger. Bei CBS-Mangel wurde ein erhöhter oxidativer Schaden beschrieben und trägt möglicherweise zu den klinischen Manifestationen eines CBS-Mangels bei. Acetaminophen (Paracetamol) ist ein weit verbreitetes Schmerzmittel und seine Überdosierung (>4 g/Tag) ist eine der Hauptursachen für akutes Leberversagen. Glutathion ist für die Acetaminophen-Entgiftung erforderlich, und die bevorzugte Behandlung einer Überdosierung ist die Verabreichung von N-Acetylcystein.

Das Ziel dieser Studie ist es zu zeigen, dass Patienten mit CBS-Mangel einen Glutathionmangel haben und zu untersuchen, ob Acetaminophen subklinische Leberschäden hervorrufen kann und ob eine Supplementierung mit N-Acetylcystein die toxischen Wirkungen von Acetaminophen verhindern könnte.

Die Hypothese der Forscher ist, dass Patienten mit CBS-Mangel eine unzureichende Versorgung mit Cystein für die Glutathion-Synthese haben, was die Abwehr von Antioxidantien beeinträchtigt und das Risiko einer Intoxikation von Arzneimitteln erhöht, die Glutathion benötigen, wie z. B. Acetaminophen. Diese potenziell erhöhte Lebertoxizität, die durch Arzneimittel oder andere Xenobiotika induziert wird, die über den Glutathionweg entgiftet werden, wurde bei Patienten mit CBS-Mangel nicht untersucht. Die Experimente sollten Antworten auf die funktionelle Rolle von Cystein- und Glutathion-Mangel bei CBS-Mangel liefern und ob N-Acetylcystein als Zusatztherapie bei CBS-Mangel einen Platz haben könnte.

Studienübersicht

Status

Suspendiert

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

STUDIENVERFAHREN

Es wird eine nicht verblindete klinische Phase-I-II-Crossover-Studie durchgeführt. Eingeschlossen werden erwachsene Patienten mit Homocystinurie sowie Kontrollpersonen des gepaarten Geschlechts und altersgesund. Personen mit Leber-, Nieren- oder Magenerkrankungen; Raucher, Konsumenten illegaler Drogen oder Personen, die auf einen der Bestandteile der getesteten Drogen (Acetaminophen und N-Acetylcystein) überempfindlich reagieren, werden ausgeschlossen.

Die Patienten werden zwei Verfahren unterzogen:

Schritt 1: In dieser Phase erhalten die Personen eine einzelne Standarddosis Acetaminophen (1,5 g) oral und Blutproben werden zum Zeitpunkt 0, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung entnommen.

Schritt 2: In diesem Stadium erhalten die Personen erneut eine normale Dosis Paracetamol (1,5 g) oral und eine Stunde später eine Einzeldosis N-Acetylcystein (70 mg pro Kilogramm Körpergewicht) (. Blutproben werden an denselben Stellen entnommen.

Im Plasma messen wir Methionin, Homocystein, Cystein und Glutathion mittels LC-MS/MS. Taurin wird auch mit dem Biochrom 30 Aminosäure-Analysegerät bestimmt. Pyroglutamat wird als Marker für den Glutathionabbau bestimmt.

Als Marker für oxidativen Stress werden wir Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen, Protein-Carbonyl-Gehalt, Thiol-Gehalt, DNA-Schäden 2',7'-Dichlorfluorescein-Fluoreszenz-Assay und Aktivitäten der antioxidativen Enzyme Superoxid-Dismutase, Katalase und Glutathion-Peroxidase untersuchen. Die Leberfunktionsparameter Aspartat-Transaminase (AST)- und Alanin-Transaminase (ALT)-Aktivitäten werden ebenfalls bestimmt.

Alle Messungen werden an allen 5 Blutentnahmestellen und in den beiden Phasen der Studie durchgeführt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

10

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Brasilien
    • RS
      • Porto Alegre, RS, Brasilien, 90035-007
        • Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter über 18 Jahre
  • Für Patienten: Molekulare Diagnose einer Homocystinurie aufgrund eines Mangels an Cystathionin-Beta-Synthase (CBS).

Ausschlusskriterien:

  • Magen-, Leber- oder Nierenerkrankung
  • Rauchen
  • Konsumenten illegaler Drogen;
  • Paracetamol- oder N-Acetylcystein-Überempfindlichkeit.
  • Kontrollen: Verwendung von Vitaminpräparaten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Paracetamol
Erwachsene Patienten mit Homocystinurie aufgrund von Cystathionin-Beta-Synthase (CBS)-Mangel und Kontrollpersonen erhalten eine orale Einzeldosis Acetaminophen (1,5 g). Blut wird 0, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Paracetamol-Dosis entnommen.
Arzneimittel: Paracetamol
Erwachsene Patienten mit Homocystinurie aufgrund von Cystathionin-Beta-Synthase (CBS)-Mangel und Kontrollpersonen erhalten eine orale Einzeldosis Acetaminophen (1,5 g). Blut wird zum Zeitpunkt 0, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Paracetamol-Dosis entnommen, um Leberenzyme und Marker für oxidativen Stress zu messen.
Andere Namen:
  • Paracetamol
Experimental: Paracetamol + N-Acetylcystein
Patienten mit Homocystinurie aufgrund von Cystathionin-Beta-Synthase (CBS)-Mangel und Kontrollpersonen erhalten erneut eine normale Dosis Paracetamol (1,5 g) oral und eine Stunde später oral N-Acetylcystein (70 mg pro Kilogramm Körpergewicht). Blut wird 0, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Paracetamol-Dosis entnommen.
Arzneimittel: Paracetamol
Erwachsene Patienten mit Homocystinurie aufgrund von Cystathionin-Beta-Synthase (CBS)-Mangel und Kontrollpersonen erhalten eine orale Einzeldosis Acetaminophen (1,5 g). Blut wird zum Zeitpunkt 0, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Paracetamol-Dosis entnommen, um Leberenzyme und Marker für oxidativen Stress zu messen.
Andere Namen:
  • Paracetamol
Arzneimittel: N-Acetylcystein
Patienten mit Homocystinurie aufgrund von Cystathionin-Beta-Synthase (CBS)-Mangel und Kontrollpersonen erhalten erneut eine normale Dosis Paracetamol (1,5 g) oral und eine Stunde später oral N-Acetylcystein (70 mg pro Kilogramm Körpergewicht). Blut wird zum Zeitpunkt 0, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Paracetamol-Dosis entnommen, um Leberenzyme und Marker für oxidativen Stress zu messen.
Andere Namen:
  • NAC

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der Aspartat-Transaminase (AST) in 4 Stunden
Zeitfenster: 4 Stunden
Ein Unterschied von > 30 % zwischen der prä- und post-Acetaminophen-Verabreichung wird als klinisch signifikant betrachtet.
4 Stunden
Veränderung der Aspartat-Transaminase (AST) in 6 Stunden
Zeitfenster: 6 Stunden
Ein Unterschied von > 30 % zwischen der prä- und post-Acetaminophen-Verabreichung wird als klinisch signifikant betrachtet.
6 Stunden
Veränderung der Alanin-Transaminase (ALT) in 4 Stunden
Zeitfenster: 4 Stunden
Ein Unterschied von > 30 % zwischen der prä- und post-Acetaminophen-Verabreichung wird als klinisch signifikant betrachtet.
4 Stunden
Veränderung der Alanin-Transaminase (ALT) in 6 Stunden
Zeitfenster: 6 Stunden
Ein Unterschied von > 30 % zwischen der prä- und post-Acetaminophen-Verabreichung wird als klinisch signifikant betrachtet.
6 Stunden

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der Sulfhydrylspiegel in 2 Stunden
Zeitfenster: 2 Stunden
Ein Unterschied von >30 % zwischen Prä- und Pos-Messungen wird als klinisch signifikant angesehen.
2 Stunden
Änderung der Sulfhydrylspiegel in 4 Stunden
Zeitfenster: 4 Stunden
Ein Unterschied von >30 % zwischen Prä- und Pos-Messungen wird als klinisch signifikant angesehen.
4 Stunden
Änderung der Sulfhydrylspiegel in 6 Stunden
Zeitfenster: 6 Stunden
Ein Unterschied von >30 % zwischen Prä- und Pos-Messungen wird als klinisch signifikant angesehen.
6 Stunden
Änderung der Sulfhydrylspiegel in 8 Stunden
Zeitfenster: 8 Stunden
Ein Unterschied von >30 % zwischen Prä- und Pos-Messungen wird als klinisch signifikant angesehen.
8 Stunden
Änderung der Plasma-GST-Aktivität in 2 Stunden
Zeitfenster: 2 Stunden
Ein Unterschied von >30 % zwischen Prä- und Pos-Messungen wird als klinisch signifikant angesehen.
2 Stunden
Änderung der Plasma-GST-Aktivität in 4 Stunden
Zeitfenster: 4 Stunden
Ein Unterschied von >30 % zwischen Prä- und Pos-Messungen wird als klinisch signifikant angesehen.
4 Stunden
Änderung der Plasma-GST-Aktivität in 6 Stunden
Zeitfenster: 6 Stunden
Ein Unterschied von >30 % zwischen Prä- und Pos-Messungen wird als klinisch signifikant angesehen.
6 Stunden
Änderung der Plasma-GST-Aktivität in 8 Stunden
Zeitfenster: 8 Stunden
Ein Unterschied von >30 % zwischen Prä- und Pos-Messungen wird als klinisch signifikant angesehen.
8 Stunden

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Mitarbeiter

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul, Brazil

Ermittler

  • Hauptermittler: Ida VD Schwartz, PhD, Professor

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

11. Februar 2022

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

30. Juni 2022

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. Mai 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

9. Juli 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

11. Juli 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. Juni 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

25. Juni 2021

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 20180677
  • 34863.494.21707.15062018 (Andere Kennung: FAPERGS/CAPES)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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