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Effetto dell'acetaminofene e dell'N-acetilcisteina sul metabolismo epatico sull'omocistinuria

25 giugno 2021 aggiornato da: Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Conseguenze funzionali e intervento terapeutico nella produzione ostacolata di cisteina, glutatione e taurina nell'omocistinuria classica

Nell'omocistinuria dovuta a deficit di cistationina beta sintasi (CBS) o omocistinuria classica, si osservano livelli ridotti di cisteina nel sangue. La cisteina è essenziale per la sintesi di molecole come il glutatione e la taurina. Le funzioni principali del glutatione sono disintossicare i farmaci e eliminare le specie reattive dell'ossigeno. L'N-acetilcisteina è un farmaco disponibile in commercio chimicamente simile alla cisteina. Nei modelli animali carenti di CBS, l'integrazione di N-acetilcisteina migliora le concentrazioni di cisteina e glutatione epatico. L'N-acetilcisteina agisce anche direttamente come scavenger di radicali liberi. Nella carenza di CBS, è stato descritto un aumento del danno ossidativo che probabilmente contribuisce alle manifestazioni cliniche della carenza di CBS. Il paracetamolo (paracetamolo) è un antidolorifico comune e il suo sovradosaggio (>4 g/die) è una delle principali cause di insufficienza epatica acuta. Il glutatione è necessario per la disintossicazione da paracetamolo e il trattamento preferito per un sovradosaggio è la somministrazione di N-acetilcisteina.

Lo scopo di questo studio è dimostrare che i pazienti con carenza di CBS hanno una deplezione di glutatione e indagare se il paracetamolo può indurre danni subclinici al fegato e se l'integrazione di N-acetilcisteina potrebbe prevenire gli effetti tossici del paracetamolo.

L'ipotesi dei ricercatori è che i pazienti con carenza di CBS abbiano un apporto inadeguato di cisteina per la sintesi del glutatione, che compromette le difese antiossidanti e aumenta il rischio di intossicazione da farmaci che richiedono glutatione, come l'acetaminofene. Questo potenziale aumento della tossicità epatica indotto da farmaci o altri xenobiotici che vengono disintossicati dalla via del glutatione non è stato esplorato nei pazienti con deficit di CBS. Gli esperimenti dovrebbero fornire risposte sul ruolo funzionale della deplezione di cisteina e glutatione nella carenza di CBS e se l'N-acetilcisteina potrebbe avere un posto come terapia aggiuntiva per la carenza di CBS.

Panoramica dello studio

Stato

Sospeso

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

PROCEDURE DI STUDIO

Verrà condotto uno studio clinico di fase I-II cross-over, non in cieco. Verranno arruolati pazienti adulti con omocistinuria e controlli di pari sesso ed età sani. Individui con malattie epatiche, renali o gastriche; saranno esclusi i fumatori, i consumatori di sostanze illecite o coloro che sono ipersensibili a uno qualsiasi dei componenti delle droghe testate (acetaminofene e N-acetilcisteina).

I pazienti saranno sottoposti a due procedure:

Passaggio 1: in questa fase, le persone riceveranno una singola dose standard di acetaminofene (1,5 g) per via orale e verranno prelevati campioni di sangue al tempo 0, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la somministrazione.

Fase 2: In questa fase, gli individui riceveranno nuovamente una dose normale di paracetamolo (1,5 g) per via orale e un'ora dopo una singola dose orale di N-acetilcisteina (70 mg per chilogrammo di peso corporeo) (. I campioni di sangue verranno prelevati negli stessi punti.

Nel plasma misureremo metionina, omocisteina, cisteina e glutatione mediante LC-MS/MS. La taurina sarà anche determinata dall'analizzatore di aminoacidi Biochrom 30. Il piroglutammato sarà determinato come marker per la deplezione del glutatione.

Come marcatori di stress ossidativo verranno analizzate le sostanze reattive all'acido tiobarbiturico, il contenuto di carbonile proteico, il contenuto di tioli, il test di fluorescenza del danno al DNA 2',7'-diclorofluoresceina e le attività degli enzimi antiossidanti superossido dismutasi, catalasi e glutatione perossidasi. Saranno inoltre determinati i parametri di funzionalità epatica delle attività dell'aspartato transaminasi (AST) e dell'alanina transaminasi (ALT).

Tutte le misurazioni verranno eseguite in tutti e 5 i punti di raccolta del sangue e nelle due fasi della sperimentazione.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Brasile
    • RS
      • Porto Alegre, RS, Brasile, 90035-007
        • Hospital de Clínicas de Porto Alegre

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 65 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Età superiore a 18 anni
  • Per i pazienti: diagnosi molecolare di omocistinuria da deficit di cistationina beta sintasi (CBS).

Criteri di esclusione:

  • Malattie gastriche, epatiche o renali
  • Fumare
  • consumatori di droghe illecite;
  • Ipersensibilità all'acetaminofene o alla N-acetilcisteina.
  • Controlli: uso di integratori vitaminici

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Acetaminofene
I pazienti adulti con omocistinuria dovuta a deficit di cistationina beta sintasi (CBS) e controlli riceveranno una singola dose di paracetamolo (1,5 g) per via orale. Il sangue verrà prelevato al tempo 0, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la dose di paracetamolo.
Droga: Acetaminofene
I pazienti adulti con omocistinuria dovuta a deficit di cistationina beta sintasi (CBS) e controlli riceveranno una singola dose di paracetamolo (1,5 g) per via orale. Il sangue verrà prelevato al tempo 0, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la dose di paracetamolo per misurare gli enzimi epatici e i marcatori dello stress ossidativo.
Altri nomi:
  • paracetamolo
Sperimentale: Acetaminofene + N-acetilcisteina
I pazienti con omocistinuria dovuta a deficit di cistationina beta sintasi (CBS) e controlli riceveranno nuovamente una dose normale di paracetamolo (1,5 g) per via orale e un'ora dopo N-acetilcisteina per via orale (70 mg per chilogrammo di peso corporeo). Il sangue verrà prelevato al tempo 0, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la dose di paracetamolo.
Droga: Acetaminofene
I pazienti adulti con omocistinuria dovuta a deficit di cistationina beta sintasi (CBS) e controlli riceveranno una singola dose di paracetamolo (1,5 g) per via orale. Il sangue verrà prelevato al tempo 0, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la dose di paracetamolo per misurare gli enzimi epatici e i marcatori dello stress ossidativo.
Altri nomi:
  • paracetamolo
Droga: N-acetilcisteina
I pazienti con omocistinuria dovuta a deficit di cistationina beta sintasi (CBS) e controlli riceveranno nuovamente una dose normale di paracetamolo (1,5 g) per via orale e un'ora dopo N-acetilcisteina per via orale (70 mg per chilogrammo di peso corporeo). Il sangue verrà prelevato al tempo 0, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la dose di paracetamolo per misurare gli enzimi epatici e i marcatori dello stress ossidativo.
Altri nomi:
  • NAC

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione dell'aspartato transaminasi (AST) in 4 ore
Lasso di tempo: 4 ore
Una differenza >30% tra la somministrazione pre e pos di paracetamolo sarà considerata clinicamente significativa.
4 ore
Variazione dell'aspartato transaminasi (AST) in 6 ore
Lasso di tempo: 6 ore
Una differenza >30% tra la somministrazione pre e pos di paracetamolo sarà considerata clinicamente significativa.
6 ore
Variazione dell'alanina transaminasi (ALT) in 4 ore
Lasso di tempo: 4 ore
Una differenza >30% tra la somministrazione pre e pos di paracetamolo sarà considerata clinicamente significativa.
4 ore
Variazione dell'alanina transaminasi (ALT) in 6 ore
Lasso di tempo: 6 ore
Una differenza >30% tra la somministrazione pre e pos di paracetamolo sarà considerata clinicamente significativa.
6 ore

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione dei livelli di sulfidrile in 2 ore
Lasso di tempo: 2 ore
Una differenza >30% tra le misurazioni pre e pos sarà considerata clinicamente significativa.
2 ore
Variazione dei livelli di sulfidrile in 4 ore
Lasso di tempo: 4 ore
Una differenza >30% tra le misurazioni pre e pos sarà considerata clinicamente significativa.
4 ore
Variazione dei livelli di sulfidrile in 6 ore
Lasso di tempo: 6 ore
Una differenza >30% tra le misurazioni pre e pos sarà considerata clinicamente significativa.
6 ore
Variazione dei livelli di sulfidrile in 8 ore
Lasso di tempo: 8 ore
Una differenza >30% tra le misurazioni pre e pos sarà considerata clinicamente significativa.
8 ore
Variazione dell'attività GST plasmatica in 2 ore
Lasso di tempo: 2 ore
Una differenza >30% tra le misurazioni pre e pos sarà considerata clinicamente significativa.
2 ore
Variazione dell'attività GST plasmatica in 4 ore
Lasso di tempo: 4 ore
Una differenza >30% tra le misurazioni pre e pos sarà considerata clinicamente significativa.
4 ore
Variazione dell'attività GST plasmatica in 6 ore
Lasso di tempo: 6 ore
Una differenza >30% tra le misurazioni pre e pos sarà considerata clinicamente significativa.
6 ore
Variazione dell'attività GST plasmatica in 8 ore
Lasso di tempo: 8 ore
Una differenza >30% tra le misurazioni pre e pos sarà considerata clinicamente significativa.
8 ore

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Collaboratori

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul, Brazil

Investigatori

  • Investigatore principale: Ida VD Schwartz, PhD, Professor

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Anticipato)

11 febbraio 2022

Completamento primario (Anticipato)

30 giugno 2022

Completamento dello studio (Anticipato)

1 dicembre 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 maggio 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

9 luglio 2019

Primo Inserito (Effettivo)

11 luglio 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

30 giugno 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

25 giugno 2021

Ultimo verificato

1 giugno 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 20180677
  • 34863.494.21707.15062018 (Altro identificatore: FAPERGS/CAPES)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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