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Effet de l'acétaminophène et de la N-acétylcystéine sur le métabolisme hépatique sur l'homocystinurie

25 juin 2021 mis à jour par: Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Conséquences fonctionnelles et intervention thérapeutique dans la production entravée de cystéine, de glutathion et de taurine dans l'homocystinurie classique

Dans l'homocystinurie due à un déficit en cystathionine bêta synthase (CBS) ou à l'homocystinurie classique, on observe une diminution des taux sanguins de cystéine. La cystéine est essentielle à la synthèse de molécules telles que le glutathion et la taurine. Les principales fonctions du glutathion sont de détoxifier les médicaments et de piéger les espèces réactives de l'oxygène. La N-acétylcystéine est un médicament disponible dans le commerce chimiquement similaire à la cystéine. Dans les modèles animaux déficients en CBS, la supplémentation en N-acétylcystéine améliore les concentrations de cystéine et de glutathion hépatique. La N-acétylcystéine agit également directement comme piégeur de radicaux libres. En cas de carence en CBS, des dommages oxydatifs accrus ont été décrits et contribuent peut-être aux manifestations cliniques de la carence en CBS. L'acétaminophène (paracétamol) est un analgésique courant et son surdosage (> 4 g/jour) est une cause majeure d'insuffisance hépatique aiguë. Le glutathion est nécessaire pour la désintoxication de l'acétaminophène, et le traitement préféré en cas de surdosage est l'administration de N-acétylcystéine.

Le but de cette étude est de démontrer que les patients atteints d'une carence en CBS présentent une déplétion en glutathion et d'étudier si l'acétaminophène peut induire des lésions hépatiques subcliniques et si la supplémentation en N-acétylcystéine pourrait prévenir les effets toxiques de l'acétaminophène.

L'hypothèse des chercheurs est que les patients atteints d'un déficit en CBS ont un apport insuffisant en cystéine pour la synthèse du glutathion, ce qui altère les défenses antioxydantes et augmente le risque d'intoxication par des médicaments nécessitant du glutathion, tels que l'acétaminophène. Cette augmentation potentielle de la toxicité hépatique induite par des médicaments ou d'autres xénobiotiques qui sont détoxifiés par la voie du glutathion n'a pas été explorée chez les patients atteints d'un déficit en CBS. Les expériences devraient fournir des réponses sur le rôle fonctionnel de la déplétion en cystéine et en glutathion dans le déficit en CBS et si la N-acétylcystéine pourrait avoir une place comme traitement d'appoint pour le déficit en CBS.

Aperçu de l'étude

Statut

Suspendu

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

PROCÉDURES D'ÉTUDE

Un essai clinique croisé de phase I-II, non en aveugle, sera mené. Des patients adultes atteints d'homocystinurie et des témoins appariés de sexe et d'âge sain seront inscrits. Les personnes atteintes d'une maladie hépatique, rénale ou gastrique ; les fumeurs, les usagers de drogues illicites ou ceux qui sont hypersensibles à l'un des composants des médicaments testés (acétaminophène et N-acétylcystéine) seront exclus.

Les patients seront soumis à deux procédures :

Étape 1 : À ce stade, les individus recevront une dose standard unique d'acétaminophène (1,5 g) par voie orale et des échantillons de sang seront prélevés au moment 0, 2, 4, 6 et 8 heures après l'administration.

Étape 2 : À ce stade, les individus recevront à nouveau une dose normale d'acétaminophène (1,5 g) par voie orale et une heure plus tard une dose unique de N-acétylcystéine par voie orale (70 mg par kilogramme de poids corporel)(. Des échantillons de sang seront prélevés aux mêmes points.

Dans le plasma, nous mesurerons la méthionine, l'homocystéine, la cystéine et le glutathion par LC-MS/MS. La taurine sera également déterminée par l'analyseur d'acides aminés Biochrom 30. Le pyroglutamate sera déterminé comme marqueur de la déplétion en glutathion.

En tant que marqueurs du stress oxydatif, nous doserons les substances réactives à l'acide thiobarbiturique, la teneur en protéines carbonyles, la teneur en thiols, les dommages à l'ADN, le test de fluorescence de la 2',7'-dichlorofluorescéine et les activités des enzymes antioxydantes superoxyde dismutase, catalase et glutathion peroxydase. Les paramètres de la fonction hépatique et les activités de l'aspartate transaminase (AST) et de l'alanine transaminase (ALT) seront également déterminés.

Toutes les mesures seront effectuées aux 5 points de collecte de sang et aux deux étapes de l'essai.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

10

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Brésil
    • RS
      • Porto Alegre, RS, Brésil, 90035-007
        • Hospital de Clínicas de Porto Alegre

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Âge supérieur à 18 ans
  • Pour les patients : diagnostic moléculaire de l'homocystinurie par déficit en cystathionine bêta synthase (CBS)

Critère d'exclusion:

  • Maladie gastrique, hépatique ou rénale
  • Fumeur
  • Consommateurs de drogues illicites ;
  • Hypersensibilité à l'acétaminophène ou à la N-acétylcystéine.
  • Contrôles : utilisation de suppléments de vitamines

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Acétaminophène
Les patients adultes atteints d'homocystinurie due à un déficit en cystathionine bêta synthase (CBS) et les témoins recevront une dose unique d'acétaminophène (1,5 g) par voie orale. Le sang sera prélevé au temps 0, 2, 4, 6 et 8 heures après la dose d'acétaminophène.
Médicament: Acétaminophène
Les patients adultes atteints d'homocystinurie due à un déficit en cystathionine bêta synthase (CBS) et les témoins recevront une dose unique d'acétaminophène (1,5 g) par voie orale. Le sang sera prélevé au temps 0, 2, 4, 6 et 8 heures après la dose d'acétaminophène pour mesurer les enzymes hépatiques et les marqueurs du stress oxydatif.
Autres noms:
  • paracétamol
Expérimental: Acétaminophène + N-acétylcystéine
Les patients atteints d'homocystinurie due à un déficit en cystathionine bêta synthase (CBS) et les témoins recevront à nouveau une dose normale d'acétaminophène (1,5 g) par voie orale et une heure plus tard de N-acétylcystéine par voie orale (70 mg par kilogramme de poids corporel). Le sang sera prélevé au temps 0, 2, 4, 6 et 8 heures après la dose d'acétaminophène.
Médicament: Acétaminophène
Les patients adultes atteints d'homocystinurie due à un déficit en cystathionine bêta synthase (CBS) et les témoins recevront une dose unique d'acétaminophène (1,5 g) par voie orale. Le sang sera prélevé au temps 0, 2, 4, 6 et 8 heures après la dose d'acétaminophène pour mesurer les enzymes hépatiques et les marqueurs du stress oxydatif.
Autres noms:
  • paracétamol
Médicament: N-acétylcystéine
Les patients atteints d'homocystinurie due à un déficit en cystathionine bêta synthase (CBS) et les témoins recevront à nouveau une dose normale d'acétaminophène (1,5 g) par voie orale et une heure plus tard de N-acétylcystéine par voie orale (70 mg par kilogramme de poids corporel). Le sang sera prélevé au temps 0, 2, 4, 6 et 8 heures après la dose d'acétaminophène pour mesurer les enzymes hépatiques et les marqueurs du stress oxydatif.
Autres noms:
  • CNA

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de l'aspartate transaminase (AST) en 4 heures
Délai: 4 heures
Une différence > 30 % entre l'administration pré et post d'acétaminophène sera considérée comme cliniquement significative.
4 heures
Modification de l'aspartate transaminase (AST) en 6 heures
Délai: 6 heures
Une différence > 30 % entre l'administration pré et post d'acétaminophène sera considérée comme cliniquement significative.
6 heures
Modification de l'alanine transaminase (ALT) en 4 heures
Délai: 4 heures
Une différence > 30 % entre l'administration pré et post d'acétaminophène sera considérée comme cliniquement significative.
4 heures
Modification de l'alanine transaminase (ALT) en 6 heures
Délai: 6 heures
Une différence > 30 % entre l'administration pré et post d'acétaminophène sera considérée comme cliniquement significative.
6 heures

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement des niveaux de sulfhydryle en 2 heures
Délai: 2 heures
Une différence > 30 % entre les mesures pré et pos sera considérée comme cliniquement significative.
2 heures
Changement des niveaux de sulfhydryle en 4 heures
Délai: 4 heures
Une différence > 30 % entre les mesures pré et pos sera considérée comme cliniquement significative.
4 heures
Changement des niveaux de sulfhydryle en 6 heures
Délai: 6 heures
Une différence > 30 % entre les mesures pré et pos sera considérée comme cliniquement significative.
6 heures
Changement des niveaux de sulfhydryle en 8 heures
Délai: 8 heures
Une différence > 30 % entre les mesures pré et pos sera considérée comme cliniquement significative.
8 heures
Modification de l'activité plasmatique de la GST en 2 heures
Délai: 2 heures
Une différence > 30 % entre les mesures pré et pos sera considérée comme cliniquement significative.
2 heures
Modification de l'activité plasmatique de la GST en 4 heures
Délai: 4 heures
Une différence > 30 % entre les mesures pré et pos sera considérée comme cliniquement significative.
4 heures
Modification de l'activité plasmatique de la GST en 6 heures
Délai: 6 heures
Une différence > 30 % entre les mesures pré et pos sera considérée comme cliniquement significative.
6 heures
Modification de l'activité plasmatique de la GST en 8 heures
Délai: 8 heures
Une différence > 30 % entre les mesures pré et pos sera considérée comme cliniquement significative.
8 heures

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Collaborateurs

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul, Brazil

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ida VD Schwartz, PhD, professor

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Anticipé)

11 février 2022

Achèvement primaire (Anticipé)

30 juin 2022

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 décembre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 mai 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 juillet 2019

Première publication (Réel)

11 juillet 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

30 juin 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

25 juin 2021

Dernière vérification

1 juin 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 20180677
  • 34863.494.21707.15062018 (Autre identifiant: FAPERGS/CAPES)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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