Naxitamab y GM-CSF en combinación con TI en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Neuroblastoma (NB)
• Enfermedad de alto riesgo documentada
• Recibir la terapia de inducción/consolidación de primera línea estándar de atención (SoC) (que incluye cirugía, quimioterapia, ASCT, MIBG, radioterapia, inmunoterapia o retinoides)

• Enfermedad activa a pesar de quimioterapia agresiva previa con múltiples fármacos, definida como una de las siguientes:

  • primera progresión verificada durante el tratamiento de primera línea con múltiples fármacos o
  • primer episodio verificado de recaída, definido como recurrencia después de la respuesta al tratamiento de primera línea, o
  • primera designación verificada de enfermedad refractaria, definida como enfermedad metastásica persistente (SD o respuesta menor por INRC y puntuación de Curie MIBG ≥3) detectada al final de al menos 4 ciclos de quimioterapia de inducción con múltiples fármacos en o de acuerdo con un tratamiento de NB de alto riesgo protocolo como se define anteriormente

• Los pacientes deben obtener uno de los siguientes (evaluados localmente) dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción y al menos 10 días calendario después de finalizar cualquier tratamiento anticancerígeno anterior:

  • Tumor medible en la tomografía computarizada/resonancia magnética que es ávido de MIBG o demuestra una mayor captación de FDG en la tomografía por emisión de positrones (PET)
  • Exploración con MIBG (metaiodobencilguanidina) con captación positiva en un mínimo de un sitio. Este sitio debe representar la recurrencia de la enfermedad después de completar la terapia, la enfermedad progresiva durante la terapia o la enfermedad refractaria durante la inducción.
• Edad ≥ 12 meses en el momento de la inscripción
• Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Síndrome mielodisplásico o cualquier neoplasia maligna distinta de NB
• Cualquier terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 3 semanas.
• Trasplante autólogo de células madre (ASCT) dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción o toxicidad continua debido al trasplante de células madre a discreción del investigador
• 131I-MIBG terapéutico dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción
• Radioterapia (RT) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en cualquier sitio de lesión que se identificará como una lesión diana para medir la respuesta del tumor
• Tratamiento previo con anti-GD2 si el paciente experimentó enfermedad progresiva (EP) mientras estaba en tratamiento anti-GD2
• Recepción de quimioterapia de segunda línea después de la designación de enfermedad refractaria primaria o primera recaída o EP
• NB en Médula Ósea (MO) solamente
• RN en el Sistema Nervioso Central (SNC) o enfermedad leptomeníngea dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
• Estado funcional de < 50 % según la escala de Lansky (pacientes menores de 16 años) o la escala de Karnofsky (para pacientes de 16 años o más)
• Esperanza de vida de menos de 6 meses.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% por ecocardiografía
• Función pulmonar inadecuada
• Diarrea Grado ≥ 2
• Tratamiento con factor de crecimiento mieloide de acción prolongada dentro de los 14 días o factor de crecimiento mieloide de acción corta dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de GM-CSF
• Recibir tratamiento inmunosupresor (excluidos los esteroides locales) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Infecciones que amenazan la vida
• Trastornos convulsivos no controlados a pesar de la terapia anticonvulsiva (definidos como un evento convulsivo dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción)
• Tratamiento con anticonvulsivos inductores de enzimas, incluidos fenitoína, fenobarbital o carbamazepina durante al menos 7 días antes de la inscripción
• Uso concomitante con hierba de San Juan
• Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-SCT) o infusión de linfocitos de donante (definido como cualquier tipo de suspensión alogénica activa de linfocitos)
• Tratamiento con refuerzo de células progenitoras hematopoyéticas (HPC) en los 2 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad conocida a GM-CSF, productos derivados de levadura o cualquier componente de GM-CSF, naxitamab, irinotecan o temozolomida
• Antecedentes de reacciones anafilácticas CTCAE Grado 4 relacionadas con una terapia previa con anticuerpos anti-GD2

• Estado hematológico inaceptable en la selección, definido como uno de los siguientes:

  • Hemoglobina <5,0 mmol/L (<8 g/dL)
  • Recuento de glóbulos blancos <1000/µL
  • Recuento absoluto de neutrófilos <750/µL
  • Recuento de plaquetas < 75.000/µL

• Función hepática inaceptable en la selección, definida como una de las siguientes:

  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) >5 veces el límite superior normal (UNL)
  • Bilirrubina total >1,5 x UNL
• Función renal inaceptable en la selección, definida como tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min/1,73 m2 calculado por la ecuación Bedside Schwartz revisada de 2009
• Incapacidad para cumplir con el protocolo.
• Enfermedad intercurrente significativa (cualquier problema médico grave en curso no relacionado con el cáncer o su tratamiento) que no está cubierta por los criterios de exclusión detallados y que se espera que interfiera con la acción de los agentes del ensayo o que aumente significativamente la gravedad de las toxicidades experimentadas por el tratamiento del ensayo.
• Mujeres en edad fértil que están embarazadas, amamantando, tienen la intención de quedar embarazadas o no están usando métodos anticonceptivos adecuados o hombres que no están usando métodos anticonceptivos adecuados