Naxitamab e GM-CSF in combinazione con IT in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Neuroblastoma (NB)
• Malattia ad alto rischio documentata
• Ricezione della terapia di induzione/consolidamento in prima linea Standard of Care (SoC) (inclusi chirurgia, chemioterapia, ASCT, MIBG, radioterapia, immunoterapia o retinoidi)

• Malattia attiva nonostante una precedente chemioterapia multifarmaco aggressiva, definita come una delle seguenti:

  • prima progressione verificata durante il trattamento di prima linea con più farmaci o
  • primo episodio verificato di recidiva, definito come recidiva dopo la risposta al trattamento di prima linea, o
  • prima designazione verificata di malattia refrattaria, definita come malattia metastatica persistente (DS o risposta minore da INRC e punteggio curie MIBG ≥3) rilevata alla conclusione di almeno 4 cicli di chemioterapia di induzione multifarmaco durante o in base a un trattamento NB ad alto rischio protocollo come sopra definito

• I pazienti devono avere uno dei seguenti (valutati a livello locale) ottenuti entro 3 settimane prima dell'arruolamento e almeno 10 giorni di calendario dopo la fine di qualsiasi precedente trattamento antitumorale:

  • Tumore misurabile alla scansione TC/MRI che è avido di MIBG o dimostra un aumento dell'assorbimento di FDG alla scansione PET
  • Scansione MIBG (metaiodobenzilguanidina) con captazione positiva in almeno un sito. Questa sede deve rappresentare la recidiva della malattia dopo il completamento della terapia, la progressione della malattia in terapia o la malattia refrattaria durante l'induzione
• Età ≥ 12 mesi all'arruolamento
• Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Sindrome mielodisplastica o qualsiasi tumore maligno diverso da NB
• Qualsiasi terapia antitumorale sistemica entro 3 settimane
• Trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) entro 6 settimane prima dell'arruolamento o tossicità in corso dovuta al trapianto di cellule staminali a discrezione dello sperimentatore
• 131I-MIBG terapeutico entro 6 settimane prima dell'arruolamento
• Radioterapia (RT) entro 4 settimane prima dell'arruolamento in qualsiasi sito della lesione che sarà identificato come lesione bersaglio per misurare la risposta del tumore
• Precedente trattamento con anti-GD2 se il paziente ha manifestato malattia progressiva (PD) durante il trattamento anti-GD2
• Ricezione di chemioterapia di seconda linea dopo la designazione di malattia primaria refrattaria o prima recidiva o PD
• NB solo nel midollo osseo (BM).
• NB nel sistema nervoso centrale (SNC) o malattia leptomeningea entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Performance status < 50% secondo la scala Lansky (pazienti di età inferiore a 16 anni) o la scala Karnofsky (per pazienti di età pari o superiore a 16 anni)
• Aspettativa di vita inferiore a 6 mesi
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% mediante ecocardiografia
• Funzione polmonare inadeguata
• Grado di diarrea ≥ 2
• Trattamento con fattore di crescita mieloide a lunga durata d'azione entro 14 giorni o fattore di crescita mieloide a breve durata d'azione entro 7 giorni prima della prima dose di GM-CSF
• Ricezione del trattamento immunosoppressivo (steroidi locali esclusi) entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Infezioni pericolose per la vita
• Disturbi convulsivi incontrollati nonostante la terapia anticonvulsivante (definiti come un evento convulsivo entro 3 mesi prima dell'arruolamento)
• Trattamento con anticonvulsivanti induttori enzimatici tra cui fenitoina, fenobarbital o carbamazepina per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento
• Uso concomitante con erba di San Giovanni
• Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-SCT) o infusione di linfociti da donatore (definita come qualsiasi tipo di sospensione attiva di linfociti allogenici)
• Il trattamento con potenziamento delle cellule progenitrici ematopoietiche (HPC) entro 2 mesi prima dell'arruolamento
• Storia di allergia o ipersensibilità nota a GM-CSF, prodotti derivati ​​dal lievito o qualsiasi componente di GM-CSF, naxitamab, irinotecan o temozolomide
• Storia di reazioni anafilattiche Grado 4 CTCAE correlate a precedente terapia con anticorpi anti-GD2

• Stato ematologico inaccettabile allo screening, definito come uno dei seguenti:

  • Emoglobina <5,0 mmol/L (<8 g/dL)
  • Conta dei globuli bianchi <1000/µL
  • Conta assoluta dei neutrofili <750/µL
  • Conta piastrinica < 75.000/µL

• Funzionalità epatica inaccettabile allo screening, definita come una delle seguenti:

  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) >5 volte il limite superiore normale (UNL)
  • Bilirubina totale >1,5 x UNL
• Funzionalità renale inaccettabile allo screening, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min/1,73 m2 calcolati dall'equazione Bedside Schwartz rivista nel 2009
• Incapacità di rispettare il protocollo
• Malattia intercorrente significativa (qualsiasi problema medico grave in corso non correlato al cancro o al suo trattamento) che non è coperta dai criteri di esclusione dettagliati e che si prevede possa interferire con l'azione degli agenti sperimentali o aumentare significativamente la gravità delle tossicità sperimentate dal trattamento sperimentale
• Donne in età fertile in gravidanza, allattamento, intenzione di iniziare una gravidanza o che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati o uomini che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati