Estudio de SNX281 en sujetos con tumores sólidos avanzados y linfoma

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio de investigación:

1. Consentimiento informado por escrito, de acuerdo con las pautas locales, firmado y fechado por el sujeto o por un tutor legal antes de la realización de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del estudio.
2. Tener al menos 18 años de edad al momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF)
3. Puntaje de estado de rendimiento de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

4. Requisitos histológicos o citológicos de la siguiente manera:

   a. Escalada de dosis:

   i. Todos los brazos de tratamiento: Sujetos con documentación histológica o citológica de tumores sólidos avanzados/recurrentes o linfoma que han progresado, son intolerantes o no son elegibles para las terapias estándar existentes

   b. Expansión de dosis:

   i. SNX281 Monoterapia: Sujetos con documentación histológica o citológica de cáncer de ovario o colorrectal avanzado/recurrente que han progresado, son intolerantes o no son elegibles para las terapias estándar existentes. Los sujetos pueden ser ingenuos con inhibidores de puntos de control. Los sujetos que califican para agregar pembrolizumab a su régimen de tratamiento deben cumplir con todos los requisitos médicos de elegibilidad para recibir pembrolizumab (consulte el Criterio de inclusión 11).

   ii. SNX281 en combinación con pembrolizumab: Sujetos con documentación histológica o citológica de tumores sólidos avanzados/recurrentes o linfoma que han recaído o son refractarios a la terapia previa con inhibidores de puntos de control administrada en un entorno indicado. (Nota: el reclutamiento se detendrá en una indicación anatómica dada si no se observa evidencia de respuesta clínica en 15 sujetos).

5. Enfermedad medible o evaluable de acuerdo con los criterios de evaluación de tumores específicos de la enfermedad. Los sujetos en las porciones de expansión de dosis del estudio deben tener al menos 1 lesión medible que no haya sido irradiada previamente o que haya progresado después de la irradiación previa.

6. Los sujetos deben haber progresado en el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) contra la proteína de muerte celular programada 1/ligando de muerte programada 1 (PD-1/L1) administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1/L1 se define mediante el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

   1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
   2. Ha demostrado progresión de la enfermedad (PD) después de PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de cuatro semanas después de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida.

   3. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.

      • La enfermedad progresiva se determina según iRECIST.
      • Esta determinación la hace el Investigador. Una vez confirmada la DP, la fecha inicial de documentación de la DP se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

7. Función adecuada del órgano, definida como:

   a. Sistemas hematológicos

   i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L

   ii. Hemoglobina ≥9 g/dL

   iii. Plaquetas ≥100 × 109/L

   b. sistema hepatico

   i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× el límite superior de lo normal (LSN) (para sujetos con síndrome de Gilbert ≤3,0 × LSN [si la bilirrubina directa es ≤35 %])

   ii. Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤2,5 × LSN; y para sujetos con metástasis hepáticas ≤5,0 × LSN

   C. Sistema renal

   i. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) por fórmula de Cockcroft-Gault >50 ml/min

   d. sistema cardiaco

   i. Fracción de eyección ≥50 % por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA)

8. Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP)
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de SNX281 y 120 días después de la última dosis de pembrolizumab, si corresponde. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
9. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de SNX281, y durante los 120 días posteriores a la última dosis de pembrolizumab. . Los sujetos masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de SNX281 y los 120 días posteriores a la última dosis de pembrolizumab.
10. Esperanza de vida ≥12 semanas tras el inicio del tratamiento a juicio del Investigador.
11. Los sujetos considerados para cualquier combinación de pembrolizumab y SNX281 deben cumplir, en opinión del investigador, cualquier criterio adicional necesario para el uso seguro y adecuado de pembrolizumab.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la entrada al estudio:

1. Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio, con excepción de aquellas en las que el sujeto ha estado libre de enfermedad durante más de 2 años y no se espera que afecten la seguridad del sujeto o los criterios de valoración del ensayo. Se permite el cáncer de piel no melanoma tratado curativamente.
2. Las metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o las metástasis asintomáticas del SNC pueden participar siempre que sean radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estable y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con meningitis carcinomatosa o diseminación leptomeníngea se excluyen independientemente de la estabilidad clínica.
3. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento modificador de la enfermedad sistémica o inmunosupresor en los últimos 2 años. Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., terapia de reemplazo con tiroxina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, insulina para la diabetes tipo 1, etc.).
4. Condiciones médicas concurrentes que requieran el uso de un tratamiento inmunosupresor sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Las dosis fisiológicas de corticosteroides (que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente) para el tratamiento de endocrinopatías o esteroides con absorción sistémica mínima, incluidos los corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales, pueden continuarse si el sujeto está en una dosis estable.
5. Enfermedad hepática o biliar actual inestable según la evaluación del investigador definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis. La enfermedad hepática crónica estable (incluido el síndrome de Gilbert o los cálculos biliares asintomáticos) o la afectación hepatobiliar de una neoplasia maligna son aceptables si el sujeto cumple con los criterios de ingreso.
6. Antecedentes de vasculitis en cualquier momento antes del tratamiento del estudio.
7. Evidencia o antecedentes de sangrado activo significativo o trastorno de la coagulación que comprometería la capacidad del sujeto para cumplir con el protocolo.
8. Tiene un historial conocido de infección por VIH. No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la(s) autoridad(es) sanitaria(s) local(es).
9. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). No se requieren pruebas de hepatitis B o hepatitis C a menos que lo exija la(s) autoridad(es) sanitaria(s) local(es).
10. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
11. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia >480 ms por lectura automática o sobrelectura humana. Se permite el bloqueo de rama preexistente a discreción del Investigador.
12. Antecedentes recientes (dentro de los últimos 6 meses) de diverticulitis aguda, enfermedad inflamatoria intestinal, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal.
13. Antecedentes recientes (dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del estudio) de terapia de desensibilización con alérgenos
14. Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluye cualquiera de los siguientes: arritmia cardíaca grave no controlada reciente (en los últimos 6 meses) o anomalías en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativas, incluido bloqueo auriculoventricular de segundo grado (tipo II) o tercer grado; miocardiopatía, infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina de pecho inestable), angioplastia coronaria, colocación de stent o injerto de derivación en los últimos 6 meses antes de la inscripción; insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II, III o IV) según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association.
15. Antecedentes recientes (dentro de los últimos 6 meses) de pericarditis sintomática
16. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizada, neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis por radiación. Nota (solo monoterapia con SNX281): se pueden permitir cambios posteriores a la radiación en el pulmón relacionados con radioterapia previa y/o neumonitis inducida por radiación asintomática que no requiera tratamiento si así lo acuerdan el investigador y el patrocinador
17. Ascitis sintomática o derrames pleurales
18. Tiene hipersensibilidad conocida (Grado ≥3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes (para sujetos que reciben pembrolizumab únicamente).
19. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.

20. Tratamiento previo con los siguientes agentes:

    • Agonista del estimulador sistémico de genes de interferón (STING) en cualquier momento (es aceptable un agonista de STING intratumoral previo)

      • Los sujetos tratados en el Grupo de tratamiento 1 (monoterapia con SNX281) que experimentan progresión de la enfermedad (EP) pueden recibir pembrolizumab en combinación con SNX281 con la aprobación del patrocinador.
    • Terapia contra el cáncer o terapia de investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto
    • Inhibidores de PD-1, PD-L1 y antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio (solo brazo de tratamiento de monoterapia SNX281)
    • Recibió tratamiento con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX40, CD137), y se suspendió de ese tratamiento debido a AA relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o superior para sujetos que reciben pembrolizumab solo.
    • Radioterapia previa: permisible si al menos 1 lesión evaluable no irradiada está disponible para evaluación de acuerdo con los criterios de respuesta tumoral específicos de la enfermedad, o si se irradió una lesión evaluable solitaria, la progresión objetiva de esa lesión está documentada. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio para la radiación de cualquier uso previsto en las extremidades para las metástasis óseas y de 28 días para la radiación en el tórax o los órganos viscerales. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber tenido neumonitis por radiación. Para la radiación al cerebro, se requiere un período de lavado de al menos 14 días para la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) o la radiocirugía estereotáctica (SRS) y de 28 días para la radioterapia de todo el cerebro (WBRT). Se permite la radiación paliativa con un período de lavado de 1 semana en cualquier otro momento para enfermedades no relacionadas con el SNC antes o durante el estudio.
    • Se excluyen los sujetos con mesotelioma, cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer de pulmón de células pequeñas que reciben pembrolizumab con antecedentes de radioterapia al pulmón >30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de pembrolizumab.
    • Los inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 deben interrumpirse 7 días o durante un tiempo equivalente a 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más prolongado) antes de iniciar el tratamiento con SNX281.
21. Recepción de cualquier vacuna viva dentro de los 30 días del inicio del tratamiento.
22. Trasplante alogénico o autólogo previo de médula ósea u otro trasplante de órgano sólido
23. Toxicidad del tratamiento anterior, incluida la toxicidad de Grado ≥3 relacionada con la inmunoterapia previa y que condujo a la interrupción del tratamiento del estudio; toxicidad relacionada con el tratamiento previo que no se ha resuelto a Grado ≤1 (excepto alopecia, pérdida de audición o neuropatía o endocrinopatía de Grado ≤2 manejada con terapia de reemplazo).
24. Recibió una transfusión de hemoderivados (incluidos plaquetas o glóbulos rojos) o la administración de factores estimulantes de colonias (incluidos el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y la eritropoyetina recombinante) en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Para los sujetos que reciben pembrolizumab solo, no se permiten transfusiones de concentrados de glóbulos rojos dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento con pembrolizumab.
25. Cirugía mayor ≤28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos también deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía (mayor o menor) y/o sus complicaciones antes de iniciar el tratamiento. Se permite la colocación de Port-a-cath.
26. Abuso activo de drogas o alcohol