Estudo do SNX281 em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados e Linfoma

Critério de inclusão:

Os sujeitos devem atender aos seguintes critérios para serem incluídos no estudo de pesquisa:

1. Consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes locais, assinado e datado pelo sujeito ou por um responsável legal antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem ou análises
2. Pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE)
3. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

4. Requisitos histológicos ou citológicos como segue:

   a. Escalonamento de Dose:

   eu. Todos os grupos de tratamento: Indivíduos com documentação histológica ou citológica de tumores sólidos avançados/recorrentes ou linfoma que progrediram, são intolerantes ou inelegíveis para as terapias padrão existentes

   b. Expansão da Dose:

   eu. Monoterapia SNX281: Indivíduos com documentação histológica ou citológica de câncer de ovário ou colorretal avançado/recorrente que progrediram, são intolerantes ou inelegíveis para as terapias padrão existentes. Os indivíduos podem ser virgens de inibidores de checkpoint. Os indivíduos qualificados para adicionar pembrolizumabe ao seu regime de tratamento devem atender a todos os requisitos médicos de elegibilidade para receber pembrolizumabe (consulte Critérios de inclusão 11).

   ii. SNX281 em Combinação com Pembrolizumab: Indivíduos com documentação histológica ou citológica de tumores sólidos avançados/recorrentes ou linfoma que recaíram ou são refratários à terapia anterior com inibidor de checkpoint administrada em um ambiente indicado. (Nota: o recrutamento será interrompido em uma determinada indicação anatômica se nenhuma evidência de resposta clínica for observada em 15 indivíduos.)

5. Doença mensurável ou avaliável de acordo com critérios de avaliação tumorais específicos da doença. Indivíduos em porções de expansão de dose do estudo devem ter pelo menos 1 lesão mensurável que não tenha sido irradiada anteriormente ou que tenha progredido após irradiação anterior.

6. Os indivíduos devem ter progredido no tratamento com um anticorpo monoclonal anti-Programmed Cell Death Protein 1/Programmed Death-Ligand 1 (PD-1/L1) (mAb) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento PD-1/L1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   1. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
   2. Demonstrou progressão da doença (PD) após PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a quatro semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida.

   3. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.

      • A doença progressiva é determinada de acordo com iRECIST.
      • Esta determinação é feita pelo Investigador. Uma vez confirmada a DP, a data inicial da documentação da DP será considerada a data de progressão da doença.

7. Função adequada dos órgãos, definida como:

   a. Sistemas hematológicos

   eu. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L

   ii. Hemoglobina ≥9 g/dL

   iii. Plaquetas ≥100 × 109/L

   b. sistema hepático

   eu. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN) (para indivíduos com Síndrome de Gilbert ≤3,0 × LSN [se bilirrubina direta ≤35%])

   ii. Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤2,5 × LSN; e para indivíduos com metástases hepáticas ≤5,0 × LSN

   c. sistema renal

   eu. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) pela fórmula de Cockcroft-Gault >50 mL/min

   d. Sistema cardíaco

   eu. Fração de ejeção ≥50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multi-gated (MUGA)

8. Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)
   2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose de SNX281 e 120 dias após a última dose de pembrolizumabe, se aplicável. WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
9. Indivíduos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação no estudo e por 3 meses após a última dose de SNX281, e por 120 dias após a última dose de pembrolizumabe . Indivíduos do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante sua participação no estudo e por 3 meses após a última dose de SNX281 e 120 dias após a última dose de pembrolizumabe
10. Expectativa de vida ≥12 semanas após o início do tratamento de acordo com o julgamento do Investigador.
11. Os indivíduos considerados para qualquer combinação de pembrolizumabe e SNX281 devem atender, na opinião do investigador, a quaisquer critérios adicionais necessários para o uso seguro e adequado de pembrolizumabe.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. Malignidade diferente da doença em estudo, com exceção daquelas em que o sujeito está livre de doença por mais de 2 anos e não se espera que afete a segurança do sujeito ou os pontos finais do estudo. O câncer de pele não melanoma tratado curativamente é permitido.
2. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases assintomáticas do SNC podem participar desde que sejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida (observe que a imagem repetida deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com meningite carcinomatosa ou disseminação leptomeníngea são excluídos independentemente da estabilidade clínica.
3. Doença autoimune ativa que exigiu modificação da doença sistêmica ou tratamento imunossupressor nos últimos 2 anos. A terapia de reposição (por exemplo, terapia de reposição de tiroxina ou corticosteroide fisiológico para insuficiência adrenal ou pituitária, insulina para diabetes tipo 1, etc.) é permitida.
4. Condições médicas concomitantes que requerem o uso de tratamento imunossupressor sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo. Doses fisiológicas de corticosteroides (não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) para tratamento de endocrinopatias ou esteroides com absorção sistêmica mínima, incluindo corticosteroides tópicos, inalatórios ou intranasais, podem ser continuadas se o indivíduo estiver em uma dose estável.
5. Doença hepática ou biliar instável atual por avaliação do investigador definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas, icterícia persistente ou cirrose. Doença hepática crônica estável (incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) ou envolvimento hepatobiliar de malignidade é aceitável se o indivíduo atender aos critérios de entrada
6. História de vasculite em qualquer momento antes do tratamento do estudo
7. Evidência ou história de sangramento ativo significativo ou distúrbio de coagulação que comprometeria a capacidade do sujeito de aderir ao protocolo.
8. Tem um histórico conhecido de infecção por HIV. Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela(s) autoridade(s) de saúde local(is).
9. Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Nenhum teste para hepatite B ou hepatite C é necessário, a menos que exigido pela(s) autoridade(s) de saúde local(is).
10. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
11. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia >480 ms por leitura de máquina ou leitura excessiva humana. Bloqueio de ramo pré-existente é permitido a critério do Investigador.
12. História recente (nos últimos 6 meses) de diverticulite aguda, doença inflamatória intestinal, abscesso intra-abdominal ou obstrução gastrointestinal.
13. História recente (dentro de 4 semanas após o início do estudo) de terapia de dessensibilização de alérgenos
14. Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes: arritmia cardíaca grave não controlada recente (nos últimos 6 meses) ou anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau (Tipo II) ou terceiro grau; cardiomiopatia, infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina pectoris instável), angioplastia coronariana, colocação de stent ou enxerto de bypass nos últimos 6 meses antes da inscrição; insuficiência cardíaca congestiva (Classe II, III ou IV) conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association.
15. História recente (nos últimos 6 meses) de pericardite sintomática
16. História de fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar intersticial, pneumonia em organização, pneumonite não infecciosa que exigiu esteroides ou pneumonia por radiação. Observação (somente monoterapia SNX281): alterações pós-radiação no pulmão relacionadas a radioterapia anterior e/ou pneumonite assintomática induzida por radiação que não requer tratamento podem ser permitidas se acordado pelo investigador e pelo patrocinador
17. Ascite sintomática ou derrame pleural
18. Tem hipersensibilidade conhecida (Grau ≥3) ao pembrolizumab e/ou qualquer um dos seus excipientes (apenas para indivíduos a receber pembrolizumab).
19. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do sujeito, na obtenção de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo

20. Tratamento prévio com os seguintes agentes:

    • Agonista de estimulador sistêmico de genes de interferon (STING) a qualquer momento (agonista de STING intratumoral anterior é aceitável)

      • Os indivíduos tratados no Grupo de tratamento 1 (Monoterapia SNX281) que apresentam progressão da doença (DP) podem receber pembrolizumabe em combinação com SNX281 com aprovação do Patrocinador
    • Terapia anticancerígena ou terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for menor
    • PD-1, PD-L1 e inibidores do antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo (somente braço de tratamento de monoterapia SNX281)
    • Recebeu tratamento com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX40, CD137) e foi descontinuado desse tratamento devido a EA relacionados ao sistema imunológico de Grau 3 ou superior para indivíduos recebendo apenas pembrolizumabe.
    • Radioterapia prévia: permitida se pelo menos 1 lesão avaliável não irradiada estiver disponível para avaliação de acordo com os critérios de resposta tumoral específicos da doença, ou se uma lesão avaliável solitária foi irradiada, a progressão objetiva dessa lesão é documentada. É necessário um período de washout de pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo para radiação de qualquer uso pretendido nas extremidades para metástases ósseas e 28 dias para radiação no tórax ou órgãos viscerais. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não devem precisar de corticosteróides e não devem ter tido pneumonia por radiação. Para radiação no cérebro, é necessário um período de washout de pelo menos 14 dias para radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) ou radiocirurgia estereotáxica (SRS) e 28 dias para radioterapia cerebral total (WBRT). A radiação paliativa com uma lavagem de 1 semana é permitida em qualquer outro momento para doenças não relacionadas ao SNC antes ou durante o estudo.
    • Indivíduos com mesotelioma, câncer de pulmão de células não pequenas ou câncer de pulmão de células pequenas recebendo pembrolizumabe com histórico de radioterapia no pulmão >30Gy dentro de 6 meses após a primeira dose de pembrolizumabe são excluídos.
    • Inibidores fortes e indutores de CYP3A4 devem ser descontinuados 7 dias ou por um tempo equivalente a 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento com SNX281.
21. Recebimento de qualquer vacina viva dentro de 30 dias após o início do tratamento
22. Transplante de medula óssea alogênico ou autólogo prévio ou outro transplante de órgão sólido
23. Toxicidade de tratamento anterior, incluindo grau de toxicidade ≥3 relacionado à imunoterapia anterior e que levou à descontinuação do tratamento do estudo; toxicidade relacionada ao tratamento anterior que não foi resolvida para Grau ≤1 (exceto alopecia, perda auditiva ou neuropatia ou endocrinopatia de Grau ≤2 tratada com terapia de reposição).
24. Recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos e eritropoietina recombinante) dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Para indivíduos recebendo apenas pembrolizumabe, transfusões de concentrado de hemácias não são permitidas dentro de 2 semanas de tratamento com pembrolizumabe.
25. Cirurgia de grande porte ≤28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos também devem ter se recuperado totalmente de qualquer cirurgia (maior ou menor) e/ou suas complicações antes de iniciar o tratamento. A colocação de Port-a-cath é permitida.
26. Abuso ativo de drogas ou álcool