Studie van SNX281 bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren en lymfoom

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om te worden opgenomen in het onderzoek:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming, volgens lokale richtlijnen, ondertekend en gedateerd door de proefpersoon of door een wettelijke voogd voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures, bemonstering of analyses
2. Minstens 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF)
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatusscore van 0 of 1

4. Histologische of cytologische vereisten als volgt:

   A. Dosisescalatie:

   i. Alle behandelingsgroepen: Proefpersonen met histologische of cytologische documentatie van gevorderde/terugkerende vaste tumoren of lymfoom die progressie hebben doorgemaakt, intolerant zijn voor, of niet in aanmerking komen voor bestaande standaardtherapieën

   B. Dosis uitbreiding:

   i. SNX281 Monotherapie: Proefpersonen met histologische of cytologische documentatie van gevorderde/terugkerende ovarium- of colorectale kanker die progressie hebben doorgemaakt, intolerant zijn voor, of niet in aanmerking komen voor bestaande standaardtherapieën. Proefpersonen kunnen naïef zijn voor checkpointremmers. Proefpersonen die in aanmerking komen om pembrolizumab aan hun behandelingsregime toe te voegen, moeten voldoen aan alle medische voorwaarden om pembrolizumab te krijgen (zie opnamecriteria 11).

   ii. SNX281 in combinatie met pembrolizumab: Proefpersonen met histologische of cytologische documentatie van gevorderde/terugkerende vaste tumoren of lymfoom die een terugval hebben gehad op of ongevoelig zijn voor eerdere behandeling met checkpointremmers, gegeven in een geïndiceerde setting. (Opmerking: de rekrutering wordt stopgezet voor een bepaalde anatomische indicatie als er bij 15 proefpersonen geen bewijs van klinische respons wordt waargenomen.)

5. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens ziektespecifieke beoordelingscriteria voor tumoren. Proefpersonen in dosisexpansiegedeelten van het onderzoek moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben die niet eerder is bestraald of die is gegroeid na eerdere bestraling.

6. Proefpersonen moeten progressie hebben gemaakt tijdens de behandeling met een anti-Programmed Cell Death Protein 1/Programmed Death-Ligand 1 (PD-1/L1) monoklonaal antilichaam (mAb), toegediend als monotherapie, of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de PD-1/L1-behandeling wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

   1. Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen.
   2. Heeft ziekteprogressie (PD) aangetoond na PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het eerste bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan vier weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, bij afwezigheid van snelle klinische progressie.

   3. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.

      • Progressieve ziekte wordt bepaald volgens iRECIST.
      • Deze vaststelling wordt gedaan door de Onderzoeker. Zodra PD is bevestigd, wordt de begindatum van de PD-documentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

7. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

   A. Hematologische systemen

   i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/L

   ii. Hemoglobine ≥9 g/dl

   iii. Bloedplaatjes ≥100 × 109/L

   B. Hepatisch systeem

   i. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× de bovengrens van normaal (ULN) (voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert ≤3,0 × ULN [indien direct bilirubine ≤35%])

   ii. Alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤2,5 × ULN; en voor proefpersonen met levermetastasen ≤5,0 × ULN

   C. Nier systeem

   i. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) volgens de formule van Cockcroft-Gault >50 ml/min

   D. Cardiaal systeem

   i. Ejectiefractie ≥50% door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan

8. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en als ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis SNX281 en 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab, indien van toepassing. WOCBP moet binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoek een negatieve urine-zwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
9. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten twee vormen van aanvaardbare anticonceptie gebruiken, waaronder één barrièremethode, tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis SNX281 en gedurende 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab . Mannelijke proefpersonen moeten ook afzien van het doneren van sperma tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis SNX281 en 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab
10. Levensverwachting ≥12 weken na aanvang van de behandeling volgens het oordeel van de Onderzoeker.
11. Proefpersonen die in aanmerking komen voor een combinatie van pembrolizumab en SNX281 moeten naar de mening van de onderzoeker voldoen aan eventuele aanvullende criteria die nodig zijn voor een veilig en juist gebruik van pembrolizumab.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Andere maligniteiten dan de ziekte die wordt onderzocht, met uitzondering van die waarvan de proefpersoon meer dan 2 jaar ziektevrij is en waarvan niet wordt verwacht dat deze de veiligheid van de proefpersoon of de eindpunten van het onderzoek zal beïnvloeden. Curatief behandelde niet-melanome huidkanker is toegestaan.
2. Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of asymptomatische metastasen van het CZS kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de onderzoeksscreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met carcinomateuze meningitis of leptomeningeale verspreiding worden uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit.
3. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische ziektemodificerende of immunosuppressieve behandeling nodig was. Vervangende therapie (bijvoorbeeld thyroxine of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, insuline voor diabetes type 1, etc.) is toegestaan.
4. Gelijktijdige medische aandoeningen die het gebruik van systemische immunosuppressieve behandeling vereisen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Fysiologische doses corticosteroïden (niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent) voor de behandeling van endocrinopathieën of steroïden met minimale systemische absorptie, waaronder lokale, inhalatie- of intranasale corticosteroïden, kunnen worden voortgezet als de patiënt een stabiele dosis heeft.
5. Huidige onstabiele lever- of galziekte volgens beoordeling door de onderzoeker, gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagspataderen, aanhoudende geelzucht of cirrose. Stabiele chronische leverziekte (waaronder het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen) of hepatobiliaire betrokkenheid van maligniteit is acceptabel als de proefpersoon anderszins voldoet aan de toelatingscriteria
6. Geschiedenis van vasculitis op enig moment voorafgaand aan de studiebehandeling
7. Bewijs of geschiedenis van significante actieve bloeding of stollingsstoornis die het vermogen van de proefpersoon om zich aan het protocol te houden in gevaar zou brengen.
8. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie. Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit(en).
9. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie. Testen op hepatitis B of hepatitis C is niet vereist, tenzij voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit(en).
10. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
11. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia >480 msec door machine gelezen of door mensen overgelezen. Reeds bestaande bundeltakblokkade is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
12. Recente geschiedenis (in de afgelopen 6 maanden) van acute diverticulitis, inflammatoire darmziekte, intra-abdominaal abces of gastro-intestinale obstructie.
13. Recente geschiedenis (binnen 4 weken na aanvang van de studie) van allergeen-desensibilisatietherapie
14. Voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende: recente (in de afgelopen 6 maanden) ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG), waaronder tweedegraads (type II) of derdegraads atrioventriculair blok; cardiomyopathie, myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek, stenting of bypass-transplantatie in de afgelopen 6 maanden vóór inschrijving; congestief hartfalen (Klasse II, III of IV) zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association.
15. Recente (in de afgelopen 6 maanden) voorgeschiedenis van symptomatische pericarditis
16. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, interstitiële longziekte, organiserende pneumonie, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, of bestralingspneumonitis. Opmerking (alleen SNX281-monotherapie): post-bestralingsveranderingen in de long gerelateerd aan eerdere radiotherapie en/of asymptomatische door bestraling veroorzaakte pneumonitis waarvoor geen behandeling nodig is, kunnen worden toegestaan ​​indien overeengekomen door de onderzoeker en sponsor
17. Symptomatische ascites of pleurale effusies
18. Heeft een bekende overgevoeligheid (graad ≥3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen (voor personen die alleen pembrolizumab krijgen).
19. Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren

20. Voorafgaande behandeling met de volgende middelen:

    • Systemische stimulator van interferon-genen (STING)-agonist op elk moment (eerdere intra-tumorale STING-agonist is acceptabel)

      • Proefpersonen behandeld in behandelingsarm 1 (SNX281 monotherapie) die ziekteprogressie (PD) ervaren, kunnen pembrolizumab in combinatie met SNX281 krijgen met goedkeuring van de sponsor
    • Behandeling tegen kanker of onderzoekstherapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke van de twee het kortst is
    • PD-1, PD-L1 en cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen 4 (CTLA-4)-remmers binnen 28 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling (alleen SNX281 monotherapiebehandelingsarm)
    • Kreeg een behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX40, CD137), en werd stopgezet van die behandeling als gevolg van immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger voor proefpersonen die alleen pembrolizumab kregen.
    • Voorafgaande bestralingstherapie: toegestaan ​​als ten minste 1 niet-bestraalde evalueerbare laesie beschikbaar is voor beoordeling volgens ziektespecifieke tumorresponscriteria, of als een enkele evalueerbare laesie werd bestraald, objectieve progressie van die laesie is gedocumenteerd. Een wash-outperiode van ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling is vereist voor bestraling van elk beoogd gebruik naar de extremiteiten voor botmetastasen en 28 dagen voor bestraling van de borstkas of viscerale organen. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, mogen geen corticosteroïden nodig hebben en mogen geen stralingspneumonitis hebben gehad. Voor bestraling van de hersenen is een wash-outperiode van minimaal 14 dagen voor stereotactische lichaamsbestraling (SBRT) of stereotactische radiochirurgie (SRS) en 28 dagen voor totale hersenbestraling (WBRT) vereist. Palliatieve bestraling met een wash-outperiode van 1 week is toegestaan ​​op elk ander tijdstip voor niet-CZS-ziekte vóór of tijdens het onderzoek.
    • Proefpersonen met mesothelioom, niet-kleincellige longkanker of kleincellige longkanker die pembrolizumab krijgen met een voorgeschiedenis van bestraling van de long >30Gy binnen 6 maanden na de eerste dosis pembrolizumab, worden uitgesloten.
    • Sterke remmers en inductoren van CYP3A4 moeten 7 dagen of gedurende een tijd die gelijk is aan 5 halfwaardetijden van de medicatie (welke van de twee het langst is) worden stopgezet voorafgaand aan de start van de behandeling met SNX281.
21. Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen na aanvang van de behandeling
22. Eerdere allogene of autologe beenmergtransplantatie of andere solide orgaantransplantatie
23. Toxiciteit door eerdere behandeling inclusief toxiciteit Graad ≥3 gerelateerd aan eerdere immunotherapie en die leidde tot stopzetting van de studiebehandeling; toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandeling die niet is verdwenen tot graad ≤1 (behalve alopecia, gehoorverlies of graad ≤2 neuropathie of endocrinopathie behandeld met substitutietherapie).
24. Ontvangen transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder granulocytkoloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor en recombinant erytropoëtine) binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Voor proefpersonen die alleen pembrolizumab krijgen, zijn transfusies met verpakte rode bloedcellen niet toegestaan ​​binnen 2 weken na de behandeling met pembrolizumab.
25. Grote operatie ≤28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten ook volledig hersteld zijn van een (grote of kleine) operatie en/of de complicaties ervan voordat met de behandeling wordt begonnen. Port-a-cath-plaatsing is toegestaan.
26. Actief drugs- of alcoholmisbruik