Studie SNX281 u subjektů s pokročilými solidními nádory a lymfomy

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby mohly být zahrnuty do výzkumné studie:

1. Písemný informovaný souhlas podle místních směrnic, podepsaný a datovaný subjektem nebo zákonným zástupcem před provedením jakýchkoli postupů, odběrů vzorků nebo analýz specifických pro studii
2. Minimálně 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
3. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

4. Histologické nebo cytologické požadavky:

   A. Eskalace dávky:

   i. Všechna léčebná ramena: Subjekty s histologickou nebo cytologickou dokumentací pokročilých/recidivujících solidních nádorů nebo lymfomů, kteří progredovali, netolerují nebo nejsou způsobilí pro stávající standardní terapie

   b. Rozšíření dávky:

   i. Monoterapie SNX281: Subjekty s histologickou nebo cytologickou dokumentací pokročilého/recidivujícího karcinomu vaječníků nebo kolorektálního karcinomu, kteří progredovali, netolerují stávající standardní terapie nebo pro ně nejsou způsobilí. Subjekty mohou být naivní inhibitory kontrolních bodů. Subjekty, které se kvalifikují pro přidání pembrolizumabu do svého léčebného režimu, musí splnit všechny požadavky na lékařskou způsobilost pro příjem pembrolizumabu (viz Kritéria zahrnutí 11).

   ii. SNX281 v kombinaci s pembrolizumabem: Subjekty s histologickou nebo cytologickou dokumentací pokročilých/recidivujících solidních nádorů nebo lymfomu, u kterých došlo k relapsu nebo jsou refrakterní na předchozí léčbu inhibitorem kontrolního bodu podávanou v indikovaných podmínkách. (Poznámka: nábor bude zastaven v dané anatomické indikaci, pokud u 15 subjektů nebude pozorován žádný důkaz klinické odpovědi.)

5. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií hodnocení nádoru specifických pro onemocnění. Subjekty v částech studie s expanzí dávky musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi, která nebyla předtím ozářena nebo progredovala po předchozím ozáření.

6. Subjekty musí progredovat při léčbě monoklonální protilátkou (mAb) proti proteinu programované buněčné smrti 1/ligandu 1 programované smrti (PD-1/L1) podávané buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1/L1 je definována splněním všech následujících kritérií:

   1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Prokázal progresi onemocnění (PD) po PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než čtyři týdny od data první dokumentované PD, v nepřítomnosti rychlé klinické progrese.

   3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.

      • Progresivní onemocnění se určuje podle iRECIST.
      • Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění.

7. Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako:

   A. Hematologické systémy

   i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l

   ii. Hemoglobin ≥9 g/dl

   iii. Krevní destičky ≥100 × 109/l

   b. Jaterní systém

   i. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (pro subjekty s Gilbertovým syndromem ≤ 3,0 × ULN [pokud přímý bilirubin ≤ 35 %])

   ii. alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤2,5 × ULN; a pro subjekty s jaterními metastázami ≤ 5,0 × ULN

   C. Renální systém

   i. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) podle Cockcroft-Gaultova vzorce >50 ml/min

   d. Srdeční systém

   i. Ejekční frakce ≥ 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s více hradly (MUGA)

8. Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Není žena ve fertilním věku (WOCBP)
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že bude během léčebného období a alespoň 6 měsíců po poslední dávce SNX281 a 120 dní po poslední dávce pembrolizumabu, pokud je to vhodné, dodržovat pokyny pro antikoncepci. WOCBP musí mít negativní těhotenský test z moči do 72 hodin před první dávkou studie. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
9. Od mužů s partnerkami ve fertilním věku se požaduje, aby během své účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce SNX281 a po dobu 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu používali dvě formy přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody . Muži se také musí zdržet darování spermatu během své účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce SNX281 a 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu
10. Očekávaná délka života ≥12 týdnů po zahájení léčby podle úsudku zkoušejícího.
11. Subjekty zvažované pro jakoukoli kombinaci pembrolizumabu a SNX281 musí podle názoru zkoušejícího splňovat všechna další kritéria nezbytná pro bezpečné a správné použití pembrolizumabu.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují některé z následujících kritérií, budou vyloučeny ze vstupu do studie:

1. Malignita jiná než studované onemocnění s výjimkou těch, u kterých byl subjekt bez onemocnění déle než 2 roky a neočekává se, že ovlivní bezpečnost subjektu nebo koncové body studie. Léčebně léčená nemelanomová rakovina kůže je povolena.
2. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo asymptomatické metastázy CNS se mohou účastnit za předpokladu, že jsou rentgenologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Jedinci s karcinomatózní meningitidou nebo leptomeningeálním šířením jsou vyloučeni bez ohledu na klinickou stabilitu.
3. Aktivní autoimunitní onemocnění, které během posledních 2 let vyžadovalo systémovou léčbu modifikující onemocnění nebo imunosupresivní léčbu. Substituční terapie (např. substituční terapie tyroxinem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy, inzulín u diabetu 1. typu atd.) je povolena.
4. Současné zdravotní stavy vyžadující použití systémové imunosupresivní léčby během 28 dnů před první dávkou studijní léčby. Fyziologické dávky kortikosteroidů (nepřesahující 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) pro léčbu endokrinopatií nebo steroidů s minimální systémovou absorpcí, včetně topických, inhalačních nebo intranazálních kortikosteroidů, mohou pokračovat, pokud je subjekt na stabilní dávce.
5. Současné nestabilní onemocnění jater nebo žlučových cest podle hodnocení zkoušejícího definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnových nebo žaludečních varixů, přetrvávající žloutenky nebo cirhózy. Stabilní chronické onemocnění jater (včetně Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo hepatobiliární postižení malignity je přijatelné, pokud subjekt jinak splňuje vstupní kritéria
6. Anamnéza vaskulitidy kdykoli před studijní léčbou
7. Důkaz nebo historie významného aktivního krvácení nebo poruchy koagulace, které by ohrozily schopnost subjektu dodržovat protokol.
8. Má známou anamnézu infekce HIV. Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým orgánem (orgány).
9. Má známou anamnézu infekce hepatitidy B (definované jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známého viru hepatitidy C (definované jako HCV RNA [kvalitativní] je detekována) infekce. Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B nebo hepatitidu C, pokud to není nařízeno místními zdravotnickými úřady.
10. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
11. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce > 480 msec při strojovém čtení nebo přečtení člověkem. Již existující blok raménka je povolen podle uvážení zkoušejícího.
12. Nedávná anamnéza (během posledních 6 měsíců) akutní divertikulitidy, zánětlivého onemocnění střev, intraabdominálního abscesu nebo gastrointestinální obstrukce.
13. Nedávná anamnéza (do 4 týdnů od zahájení studie) alergenové desenzibilizační terapie
14. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: nedávná (během posledních 6 měsíců) závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG) včetně atrioventrikulární blokády druhého stupně (typ II) nebo třetího stupně; kardiomyopatie, infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika, stentování nebo bypass v posledních 6 měsících před zařazením; městnavé srdeční selhání (třída II, III nebo IV), jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association.
15. Nedávná (během posledních 6 měsíců) anamnéza symptomatické perikarditidy
16. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, intersticiální plicní choroby, organizující se pneumonie, neinfekční pneumonitida vyžadující steroidy nebo radiační pneumonitida. Poznámka (pouze v monoterapii SNX281): mohou být povoleny postradiační změny v plicích související s předchozí radioterapií a/nebo asymptomatická pneumonitida vyvolaná zářením nevyžadující léčbu, pokud se na tom dohodne zkoušející a sponzor
17. Symptomatický ascites nebo pleurální výpotek
18. Má známou přecitlivělost (stupeň ≥ 3) na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek (pouze pro subjekty užívající pembrolizumab).
19. Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušit bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie

20. Předchozí ošetření následujícími prostředky:

    • Systémový stimulátor interferonových genů (STING) agonista kdykoli (předchozí intratumorální agonista STING je přijatelný)

      • Subjektům léčeným v léčebném rameni 1 (monoterapie SNX281), u kterých dojde k progresi onemocnění (PD), může být povoleno dostávat pembrolizumab v kombinaci s SNX281 se souhlasem sponzora
    • Protinádorová léčba nebo testovaná léčba během 28 dnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, která doba je kratší
    • PD-1, PD-L1 a inhibitory antigenu 4 asociovaného s cytotoxickými T-lymfocyty (CTLA-4) do 28 dnů od zahájení studijní léčby (pouze léčebné rameno SNX281 Monotherapy)
    • podstoupila léčbu látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX40, CD137) a byla ukončena z této léčby v důsledku imunitně souvisejícího AE stupně 3 nebo vyšší u subjektů užívajících pouze pembrolizumab.
    • Předchozí radiační terapie: přípustná, pokud je k dispozici alespoň 1 neozářená hodnotitelná léze pro posouzení podle kritérií odpovědi nádoru specifického pro onemocnění, nebo pokud byla ozářena solitární hodnotitelná léze, je dokumentována objektivní progrese této léze. Vyžaduje se vymývací období alespoň 14 dní před zahájením studijní léčby pro ozařování končetin jakéhokoli zamýšleného použití pro kostní metastázy a 28 dní pro ozařování hrudníku nebo viscerálních orgánů. Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nesmějí vyžadovat kortikosteroidy a nesmějí mít radiační pneumonitidu. Pro ozařování do mozku je vyžadována vymývací perioda alespoň 14 dní pro stereotaktickou radiační terapii těla (SBRT) nebo stereotaktickou radiochirurgii (SRS) a 28 dní pro radioterapii celého mozku (WBRT). Paliativní ozařování s 1 týdenním vymýváním je přípustné kdykoli jindy pro onemocnění mimo CNS před nebo během studie.
    • Vyloučeni jsou jedinci s mezoteliomem, nemalobuněčným karcinomem plic nebo malobuněčným karcinomem plic, kteří dostávají pembrolizumab s anamnézou radiační terapie plic > 30 Gy během 6 měsíců od první dávky pembrolizumabu.
    • Silné inhibitory a induktory CYP3A4 musí být před zahájením léčby SNX281 vysazeny 7 dní nebo po dobu ekvivalentní 5 poločasům léčby (podle toho, co je delší).
21. Příjem jakékoli živé vakcíny do 30 dnů od zahájení léčby
22. Předchozí alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně nebo transplantace jiných pevných orgánů
23. Toxicita z předchozí léčby včetně toxicity stupně ≥3 související s předchozí imunoterapií, která vedla k přerušení léčby ve studii; toxicita související s předchozí léčbou, která neustoupila na stupeň ≤ 1 (s výjimkou alopecie, ztráty sluchu nebo neuropatie nebo endokrinopatie stupně ≤ 2 zvládnuté substituční terapií).
24. Přijatá transfuze krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo podání faktorů stimulujících kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů-makrofágů a rekombinantního erytropoetinu) během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: U subjektů užívajících pouze pembrolizumab nejsou do 2 týdnů po léčbě pembrolizumabem povoleny balené transfuze červených krvinek.
25. Velký chirurgický výkon ≤ 28 dní před první dávkou studijní léčby. Subjekty se také musí plně zotavit z jakéhokoli chirurgického zákroku (většího nebo malého) a/nebo jeho komplikací před zahájením léčby. Umístění port-a-cath je povoleno.
26. Aktivní zneužívání drog nebo alkoholu