Undersøgelse af SNX281 i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer og lymfom

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive inkluderet i forskningsstudiet:

1. Skriftligt informeret samtykke, i henhold til lokale retningslinjer, underskrevet og dateret af forsøgspersonen eller af en juridisk værge forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser
2. Mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1

4. Histologiske eller cytologiske krav som følger:

   en. Dosiseskalering:

   jeg. Alle behandlingsarme: Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk dokumentation for fremskredne/tilbagevendende solide tumorer eller lymfomer, som har udviklet sig, er intolerante over for eller ikke er berettigede til eksisterende standardbehandlinger

   b. Dosisudvidelse:

   jeg. SNX281 Monoterapi: Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk dokumentation for fremskreden/tilbagevendende ovarie- eller kolorektal cancer, som har udviklet sig, er intolerante over for eller ikke er berettigede til eksisterende standardbehandlinger. Forsøgspersoner kan være checkpoint-hæmmer-naive. Forsøgspersoner, der kvalificerer sig til at tilføje pembrolizumab til deres behandlingsregime, skal opfylde alle medicinske kvalifikationskrav for at modtage pembrolizumab (se inklusionskriterier 11).

   ii. SNX281 i kombination med Pembrolizumab: Individer med histologisk eller cytologisk dokumentation for fremskredne/tilbagevendende solide tumorer eller lymfomer, som har fået tilbagefald på eller er refraktære over for tidligere checkpoint-hæmmerbehandling givet i en indiceret indstilling. (Bemærk: rekruttering vil blive stoppet i en given anatomisk indikation, hvis der ikke observeres tegn på klinisk respons hos 15 forsøgspersoner.)

5. Målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til sygdomsspecifikke tumorvurderingskriterier. Forsøgspersoner i dosisudvidelsesdele af undersøgelsen skal have mindst 1 målbar læsion, som ikke tidligere er blevet bestrålet, eller som er udviklet efter tidligere bestråling.

6. Forsøgspersonerne skal være gået videre med behandling med et anti-programmeret celledødsprotein 1/programmeret dødsligand 1 (PD-1/L1) monoklonalt antistof (mAb) administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1/L1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist sygdomsprogression (PD) efter PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1. Den første evidens for PD skal bekræftes ved en anden vurdering mindst fire uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression.

   3. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.

      • Progressiv sygdom bestemmes i henhold til iRECIST.
      • Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.

7. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

   en. Hæmatologiske systemer

   jeg. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109/L

   ii. Hæmoglobin ≥9 g/dL

   iii. Blodplader ≥100 × 109/L

   b. Hepatisk system

   jeg. Total bilirubin ≤1,5 ​​× den øvre grænse for normal (ULN) (for personer med Gilberts syndrom ≤3,0 × ULN [hvis direkte bilirubin ≤35 %)]

   ii. Alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤2,5 × ULN; og for forsøgspersoner med levermetastaser ≤5,0 × ULN

   c. Renal system

   jeg. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ved Cockcroft-Gault formel >50 ml/min.

   d. Hjertesystemet

   jeg. Ejektionsfraktion ≥50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning

8. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP)
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af SNX281 og 120 dage efter den sidste dosis af pembrolizumab, hvis det er relevant. WOCBP skal have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
9. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal bruge to former for acceptabel prævention, inklusive én barrieremetode, under deres deltagelse i undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af SNX281 og i 120 dage efter den sidste dosis af pembrolizumab. . Mandlige forsøgspersoner skal også afstå fra at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af SNX281 og 120 dage efter den sidste dosis af pembrolizumab
10. Forventet levetid ≥12 uger efter påbegyndelse af behandlingen i henhold til Investigators vurdering.
11. Forsøgspersoner, der overvejes for enhver kombination af pembrolizumab og SNX281, skal efter investigators mening opfylde alle yderligere kriterier, der er nødvendige for sikker og korrekt brug af pembrolizumab.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra studieoptagelse:

1. Anden malignitet end den undersøgte sygdom med undtagelse af dem, hvorfra forsøgspersonen har været sygdomsfri i mere end 2 år og ikke forventes at påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller forsøgets endepunkter. Kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft er tilladt.
2. Symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller asymptomatiske CNS-metastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreeningen), klinisk stabil og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Personer med karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal spredning er udelukket uanset klinisk stabilitet.
3. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk sygdomsmodificerende eller immunsuppressiv behandling inden for de sidste 2 år. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling ved binyre- eller hypofyseinsufficiens, insulin til type 1-diabetes osv.) er tilladt.
4. Samtidige medicinske tilstande, der kræver brug af systemisk immunsuppressiv behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fysiologiske doser af kortikosteroider (ikke over 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) til behandling af endokrinopatier eller steroider med minimal systemisk absorption, inklusive topiske, inhalerede eller intranasale kortikosteroider, kan fortsættes, hvis forsøgspersonen er på en stabil dosis.
5. Aktuel ustabil lever- eller galdesygdom pr. investigator-vurdering defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer, vedvarende gulsot eller cirrose. Stabil kronisk leversygdom (herunder Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten) eller hepatobiliær involvering af malignitet er acceptabelt, hvis forsøgspersonen ellers opfylder adgangskriterierne
6. Anamnese med vaskulitis på ethvert tidspunkt før undersøgelsesbehandling
7. Bevis på eller historie med betydelig aktiv blødning eller koagulationsforstyrrelse, der ville kompromittere forsøgspersonens evne til at overholde protokollen.
8. Har en kendt historie med HIV-infektion. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af lokale sundhedsmyndigheder.
9. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Ingen test for hepatitis B eller hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af lokale sundhedsmyndigheder.
10. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
11. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel >480 msek ved maskinaflæsning eller menneskelig overlæsning. Eksisterende grenblok er tilladt efter efterforskerens skøn.
12. Nylig historie (inden for de seneste 6 måneder) med akut divertikulitis, inflammatorisk tarmsygdom, intraabdominal byld eller gastrointestinal obstruktion.
13. Nylig historie (inden for 4 uger efter start af undersøgelsen) med allergen-desensibiliseringsterapi
14. Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et eller flere af følgende: nylig (inden for de seneste 6 måneder) alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive anden grad (type II) eller tredje grad atrioventrikulær blokering; kardiomyopati, myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina pectoris), koronar angioplastik, stenting eller bypasstransplantation inden for de seneste 6 måneder før indskrivning; kongestiv hjertesvigt (Klasse II, III eller IV) som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem.
15. Nylig (inden for de seneste 6 måneder) historie med symptomatisk pericarditis
16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, interstitiel lungesygdom, organiserende lungebetændelse, ikke-infektion pneumonitis, der krævede steroider, eller strålingspneumonitis. Bemærk (kun SNX281 monoterapi): Efterbestrålingsændringer i lungen relateret til tidligere strålebehandling og/eller asymptomatisk strålingsinduceret lungebetændelse, der ikke kræver behandling, kan tillades, hvis det er aftalt mellem investigator og sponsor
17. Symptomatisk ascites eller pleural effusion
18. Har kendt overfølsomhed (grad ≥3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer (kun for personer, der får pembrolizumab).
19. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer

20. Forudgående behandling med følgende midler:

    • Systemisk stimulator af interferon gener (STING) agonist til enhver tid (tidligere intratumoral STING agonist er acceptabel)

      • Forsøgspersoner behandlet i behandlingsarm 1 (SNX281 monoterapi), som oplever sygdomsprogression (PD), kan få lov til at modtage pembrolizumab i kombination med SNX281 med sponsorgodkendelse
    • Anticancerterapi eller forsøgsbehandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortere
    • PD-1, PD-L1 og cytotoksiske T-lymfocyt-associerede antigen 4 (CTLA-4) hæmmere inden for 28 dage efter starten af ​​studiebehandlingen (kun SNX281 monoterapi behandlingsarm)
    • Modtog behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX40, CD137) og blev afbrudt fra den behandling på grund af grad 3 eller højere immunrelateret AE for forsøgspersoner, der kun får pembrolizumab.
    • Forudgående strålebehandling: tilladt, hvis mindst 1 ikke-bestrålet evaluerbar læsion er tilgængelig til vurdering i henhold til sygdomsspecifikke tumorresponskriterier, eller hvis en enkelt evaluerbar læsion blev bestrålet, objektiv progression af den læsion er dokumenteret. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling for stråling af enhver påtænkt anvendelse til ekstremiteterne for knoglemetastaser og 28 dage for stråling til brystet eller de viscerale organer. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, må ikke have behov for kortikosteroider og må ikke have haft strålingspneumonitis. For stråling til hjernen kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage for stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) eller stereotaktisk strålekirurgi (SRS) og 28 dage for strålebehandling af hele hjernen (WBRT). Palliativ stråling med en 1-uges udvaskning er tilladt på ethvert andet tidspunkt for ikke-CNS sygdom før eller under undersøgelsen.
    • Patienter med lungehindekræft, ikke-småcellet lungecancer eller småcellet lungecancer, der får pembrolizumab med en historie med strålebehandling til lungen >30Gy inden for 6 måneder efter den første dosis pembrolizumab, er udelukket.
    • Stærke hæmmere og inducere af CYP3A4 skal seponeres 7 dage eller i et tidsrum svarende til 5 halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af SNX281-behandling.
21. Modtagelse af enhver levende vaccine inden for 30 dage efter behandlingsstart
22. Forudgående allogen eller autolog knoglemarvstransplantation eller anden fast organtransplantation
23. Toksicitet fra tidligere behandling inklusive toksicitet Grad ≥3 relateret til tidligere immunterapi og som førte til seponering af undersøgelsesbehandling; toksicitet relateret til tidligere behandling, som ikke er forsvundet til grad ≤1 (undtagen alopeci, høretab eller grad ≤2 neuropati eller endokrinopati behandlet med substitutionsterapi).
24. Modtog transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerende faktor, granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor og rekombinant erythropoietin) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: For forsøgspersoner, der kun får pembrolizumab, er pakkede røde blodlegemer ikke tilladt inden for 2 uger efter behandling med pembrolizumab.
25. Større operation ≤28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersonerne skal også være helt restituerede fra enhver operation (større eller mindre) og/eller dens komplikationer, før behandlingen påbegyndes. Port-a-cath placering er tilladt.
26. Aktivt stof- eller alkoholmisbrug