Studie von SNX281 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Forschungsstudie aufgenommen zu werden:

1. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den örtlichen Richtlinien, unterzeichnet und datiert vom Probanden oder von einem Erziehungsberechtigten vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren, Probenentnahmen oder Analysen
2. Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF)
3. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

4. Histologische oder zytologische Anforderungen wie folgt:

   A. Dosissteigerung:

   ich. Alle Behandlungsarme: Probanden mit histologischer oder zytologischer Dokumentation von fortgeschrittenen/rezidivierenden soliden Tumoren oder Lymphomen, die fortgeschritten sind, die bestehende Standardtherapien nicht vertragen oder für die sie nicht geeignet sind

   B. Dosiserweiterung:

   ich. SNX281-Monotherapie: Probanden mit histologischer oder zytologischer Dokumentation von fortgeschrittenem/rezidivierendem Eierstock- oder Darmkrebs, bei denen eine Progression vorliegt, die bestehende Standardtherapien nicht vertragen oder für die sie nicht in Frage kommen. Die Probanden können Checkpoint-Inhibitor-naiv sein. Patienten, die sich für die Aufnahme von Pembrolizumab in ihr Behandlungsschema qualifizieren, müssen alle medizinischen Eignungsvoraussetzungen für die Behandlung mit Pembrolizumab erfüllen (siehe Einschlusskriterien 11).

   ii. SNX281 in Kombination mit Pembrolizumab: Probanden mit histologischer oder zytologischer Dokumentation von fortgeschrittenen/rezidivierenden soliden Tumoren oder Lymphomen, die einen Rückfall erlitten haben oder auf eine vorherige Checkpoint-Inhibitor-Therapie in einem indizierten Rahmen refraktär sind. (Hinweis: Die Rekrutierung wird bei einer gegebenen anatomischen Indikation gestoppt, wenn bei 15 Probanden kein klinisches Ansprechen beobachtet wird.)

5. Messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß krankheitsspezifischen Tumorbewertungskriterien. Probanden in Dosiserweiterungsabschnitten der Studie müssen mindestens 1 messbare Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde oder nach vorheriger Bestrahlung fortgeschritten ist.

6. Die Probanden müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-Programmed Cell Death Protein 1/Programmed Death-Ligand 1 (PD-1/L1)-Antikörper (mAb) gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Die Progression der PD-1/L1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
   2. Hat eine Krankheitsprogression (PD) nach PD-1/L1 gemäß Definition von RECIST v1.1 gezeigt. Der erste Hinweis auf PD muss durch eine zweite Untersuchung spätestens vier Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression vorliegt.

   3. Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert.

      • Das Fortschreiten der Erkrankung wird gemäß iRECIST bestimmt.
      • Diese Feststellung erfolgt durch den Ermittler. Sobald die PD bestätigt ist, gilt das Datum der Erstdokumentation der PD als Datum der Krankheitsprogression.

7. Ausreichende Organfunktion, definiert als:

   A. Hämatologische Systeme

   ich. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l

   ii. Hämoglobin ≥9 g/dl

   iii. Blutplättchen ≥100 × 109/l

   B. Lebersystem

   ich. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (für Personen mit Gilbert-Syndrom ≤ 3,0 × ULN [wenn direktes Bilirubin ≤ 35 %])

   ii. Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase ≤2,5 × ULN; und für Personen mit Lebermetastasen ≤5,0 × ULN

   C. Nierensystem

   ich. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach Cockcroft-Gault-Formel >50 ml/min

   D. Herzsystem

   ich. Ejektionsfraktion ≥50 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan

8. Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP)
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von SNX281 und 120 Tage nach der letzten Dosis von Pembrolizumab, falls zutreffend, die Richtlinien zur Empfängnisverhütung zu befolgen. WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Studiendosis einen negativen Urin-Schwangerschaftstest aufweisen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
9. Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von SNX281 und für 120 Tage nach der letzten Dosis von Pembrolizumab zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich einer Barrieremethode . Männliche Probanden dürfen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von SNX281 und 120 Tage nach der letzten Dosis von Pembrolizumab auch keine Spermien spenden
10. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen nach Beginn der Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes.
11. Probanden, die für eine Kombination von Pembrolizumab und SNX281 in Betracht gezogen werden, müssen nach Meinung des Prüfarztes alle zusätzlichen Kriterien erfüllen, die für die sichere und ordnungsgemäße Anwendung von Pembrolizumab erforderlich sind.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

1. Andere bösartige Erkrankungen als die zu untersuchende Krankheit, mit Ausnahme derjenigen, von denen der Patient seit mehr als 2 Jahren krankheitsfrei ist und von denen nicht erwartet wird, dass sie die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie beeinträchtigen. Kurativ behandelter heller Hautkrebs ist zulässig.
2. Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder asymptomatische ZNS-Metastasen können teilnehmen, sofern sie klinisch radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Screenings der Studie durchgeführt werden sollte). stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten mit karzinomatöser Meningitis oder leptomeningealer Ausbreitung sind unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen.
3. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische krankheitsmodifizierende oder immunsuppressive Behandlung erfordert hat. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz, Insulin bei Typ-1-Diabetes usw.) ist zulässig.
4. Gleichzeitige Erkrankungen, die die Anwendung einer systemischen immunsuppressiven Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordern. Physiologische Dosen von Kortikosteroiden (nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) zur Behandlung von Endokrinopathien oder Steroiden mit minimaler systemischer Resorption, einschließlich topischer, inhalativer oder intranasaler Kortikosteroide, können fortgesetzt werden, wenn der Patient eine stabile Dosis erhält.
5. Aktuelle instabile Leber- oder Gallenerkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes, definiert durch das Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen, anhaltender Gelbsucht oder Zirrhose. Stabile chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine) oder hepatobiliäre Beteiligung von Malignität ist akzeptabel, wenn der Patient ansonsten die Einreisekriterien erfüllt
6. Anamnese einer Vaskulitis zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studienbehandlung
7. Nachweis oder Vorgeschichte einer signifikanten aktiven Blutungs- oder Gerinnungsstörung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, das Protokoll einzuhalten.
8. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion. Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von den örtlichen Gesundheitsbehörden vorgeschrieben.
9. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder bekannter Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Es sind keine Tests auf Hepatitis B oder Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von den örtlichen Gesundheitsbehörden vorgeschrieben.
10. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
11. QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz gemäß der Formel von Fridericia > 480 ms, durch Maschinenablesung oder menschliche Überablesung. Ein bereits bestehender Schenkelblock ist nach Ermessen des Ermittlers zulässig.
12. Kürzliche Vorgeschichte (innerhalb der letzten 6 Monate) von akuter Divertikulitis, entzündlicher Darmerkrankung, intraabdominellem Abszess oder gastrointestinaler Obstruktion.
13. Kürzliche Vorgeschichte (innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studie) einer Allergen-Desensibilisierungstherapie
14. Anamnese oder Anzeichen eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden: kürzlich (innerhalb der letzten 6 Monate) schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich AV-Block zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades; Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), koronare Angioplastie, Stenting oder Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einschreibung; dekompensierte Herzinsuffizienz (Klasse II, III oder IV) gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association.
15. Kürzliche (innerhalb der letzten 6 Monate) Vorgeschichte einer symptomatischen Perikarditis
16. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, interstitieller Lungenerkrankung, organisierender Pneumonie, nicht-infektiöser Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder Strahlenpneumonitis. Hinweis (nur SNX281-Monotherapie): Veränderungen in der Lunge nach der Bestrahlung im Zusammenhang mit einer vorherigen Strahlentherapie und/oder einer asymptomatischen strahleninduzierten Pneumonitis, die keine Behandlung erfordert, können zulässig sein, wenn dies vom Prüfarzt und Sponsor vereinbart wurde
17. Symptomatischer Aszites oder Pleuraerguss
18. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit (Grad ≥ 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile (nur für Patienten, die Pembrolizumab erhalten).
19. Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte

20. Vorbehandlung mit folgenden Mitteln:

    • Systemischer Stimulator von Interferon-Genen (STING)-Agonist zu jeder Zeit (vorheriger intratumoraler STING-Agonist ist akzeptabel)

      • Patienten, die in Behandlungsarm 1 (SNX281-Monotherapie) behandelt werden und bei denen eine Krankheitsprogression (PD) auftritt, dürfen Pembrolizumab in Kombination mit SNX281 mit Genehmigung des Sponsors erhalten
    • Krebstherapie oder Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
    • PD-1, PD-L1 und Inhibitoren des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigens 4 (CTLA-4) innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung (nur SNX281-Monotherapie-Behandlungsarm)
    • Erhielt eine Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX40, CD137), und wurde abgesetzt von dieser Behandlung aufgrund von immunvermittelten UE Grad 3 oder höher bei Patienten, die nur Pembrolizumab erhalten.
    • Vorherige Strahlentherapie: zulässig, wenn mindestens 1 unbestrahlte auswertbare Läsion zur Beurteilung gemäß krankheitsspezifischen Tumoransprechkriterien verfügbar ist oder wenn eine einzelne auswertbare Läsion bestrahlt wurde und der objektive Fortschritt dieser Läsion dokumentiert ist. Eine Washout-Periode von mindestens 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung für Bestrahlung jeglicher beabsichtigter Anwendung an den Extremitäten bei Knochenmetastasen und 28 Tagen für Bestrahlung des Brustkorbs oder viszeraler Organe ist erforderlich. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Für die Bestrahlung des Gehirns ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen für die stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) oder stereotaktische Radiochirurgie (SRS) und 28 Tage für die Ganzhirnbestrahlung (WBRT) erforderlich. Eine palliative Bestrahlung mit einer einwöchigen Auswaschung ist zu jedem anderen Zeitpunkt für Nicht-ZNS-Erkrankungen vor oder während der Studie zulässig.
    • Probanden mit Mesotheliom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs oder kleinzelligem Lungenkrebs, die Pembrolizumab mit einer Strahlentherapie der Lunge >30 Gy in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Pembrolizumab-Dosis erhalten, sind ausgeschlossen.
    • Starke Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 müssen 7 Tage oder für einen Zeitraum, der 5 Halbwertszeiten des Medikaments entspricht (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), vor Beginn der Behandlung mit SNX281 abgesetzt werden.
21. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung
22. Vorherige allogene oder autologe Knochenmarktransplantation oder andere Transplantation solider Organe
23. Toxizität durch vorherige Behandlung, einschließlich Toxizität Grad ≥3 im Zusammenhang mit vorheriger Immuntherapie, die zum Abbruch der Studienbehandlung führte; Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen ist (außer Alopezie, Hörverlust oder Neuropathie oder Endokrinopathie Grad ≤ 2, die mit einer Ersatztherapie behandelt wird).
24. Erhaltene Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder roten Blutkörperchen) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Bei Patienten, die nur Pembrolizumab erhalten, sind Transfusionen von gepackten roten Blutkörperchen innerhalb von 2 Wochen nach der Behandlung mit Pembrolizumab nicht erlaubt.
25. Größere Operation ≤28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen sich auch vollständig von jeder Operation (größer oder kleiner) und/oder ihren Komplikationen erholt haben, bevor sie mit der Behandlung beginnen. Port-a-cath-Unterbringung ist erlaubt.
26. Aktiver Drogen- oder Alkoholmissbrauch