SNX281 在晚期实体瘤和淋巴瘤受试者中的研究

纳入标准：

受试者必须满足以下标准才能被纳入研究：

1. 根据当地指南，在执行任何特定于研究的程序、取样或分析之前由受试者或法定监护人签署并注明日期的书面知情同意书
2. 签署知情同意书 (ICF) 时至少年满 18 岁
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态评分为 0 或 1

4. 组织学或细胞学要求如下：

   A。剂量递增：

   我。 所有治疗组：具有晚期/复发性实体瘤或淋巴瘤的组织学或细胞学记录的受试者，这些受试者在现有标准疗法中取得进展、不耐受或不符合资格

   b.剂量扩展：

   我。 SNX281单一疗法：具有晚期/复发性卵巢癌或结直肠癌的组织学或细胞学记录的受试者，他们在现有标准疗法上取得进展，不能耐受或不符合资格。 受试者可能未使用过检查点抑制剂。 有资格将 pembrolizumab 添加到其治疗方案中的受试者必须满足接受 pembrolizumab 的所有医疗资格要求（参见纳入标准 11）。

   二. SNX281 与 Pembrolizumab 联合：具有晚期/复发性实体瘤或淋巴瘤的组织学或细胞学记录的受试者，这些受试者在指定环境中接受先前的检查点抑制剂治疗后复发或难以治愈。 （注意：如果在 15 名受试者中未观察到临床反应的证据，则在给定的解剖适应症中将停止招募。）

5. 根据疾病特异性肿瘤评估标准可测量或可评估的疾病。 研究剂量扩展部分的受试者必须至少有 1 个可测量的病灶，该病灶之前未接受过照射，或者在之前的照射后有进展。

6. 受试者必须在使用抗程序性细胞死亡蛋白 1/程序性死亡配体 1 (PD-1/L1) 单克隆抗体 (mAb) 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时取得进展。 PD-1/L1 治疗进展的定义是满足以下所有标准：

   1. 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD-1/L1 单克隆抗体。
   2. 根据 RECIST v1.1 的定义，在 PD-1/L1 后已证明疾病进展 (PD)。 在没有快速临床进展的情况下，PD 的初始证据将在首次记录的 PD 之日起不少于 4 周内通过第二次评估来确认。

   3. 在最后一剂抗 PD-1/L1 mAb 给药后的 12 周内，已记录到疾病进展。

      • 根据 iRECIST 确定进行性疾病。
      • 该决定由研究者做出。 一旦确认 PD，PD 文件的初始日期将被视为疾病进展的日期。

7. 足够的器官功能，定义为：

   A。血液系统

   我。中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L

   二.血红蛋白≥9 g/dL

   三.血小板≥100×109/L

   b.肝脏系统

   我。总胆红素≤1.5 × 正常上限 (ULN)（对于患有吉尔伯特综合征的受试者 ≤3.0 × ULN [如果直接胆红素 ≤35%]）

   二.谷丙转氨酶和天冬氨酸转氨酶≤2.5×ULN；对于肝转移≤5.0 × ULN 的受试者

   C。肾脏系统

   我。 通过 Cockcroft-Gault 公式估算的肾小球滤过率 (eGFR) >50 mL/min

   d.心脏系统

   我。超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描射血分数≥50%

8. 如果女性受试者没有怀孕或哺乳，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

   1. 非育龄女性 (WOCBP)
   2. 同意在治疗期间以及最后一剂 SNX281 后至少 6 个月和最后一剂 pembrolizumab 后 120 天（如果适用）遵循避孕指导的 WOCBP。 WOCBP 必须在首次研究给药前 72 小时内进行阴性尿妊娠试验。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
9. 有育龄女性伴侣的男性受试者在参与研究期间和最后一剂 SNX281 后 3 个月，以及最后一剂 pembrolizumab 后 120 天内，需要使用两种可接受的避孕形式，包括一种屏障方法. 男性受试者在参与研究期间以及最后一剂 SNX281 后 3 个月和最后一剂 pembrolizumab 后 120 天内也必须避免捐献精子
10. 根据研究者的判断，治疗开始后的预期寿命≥12 周。
11. 研究者认为，考虑使用派姆单抗和 SNX281 的任何组合的受试者必须满足安全和正确使用派姆单抗所需的任何其他标准。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将被排除在研究条目之外：

1. 除研究中的疾病以外的恶性肿瘤，受试者已无病生存超过 2 年且预计不会影响受试者安全或试验终点的恶性肿瘤除外。 允许治愈性治疗非黑色素瘤皮肤癌。
2. 有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移或无症状的 CNS 转移可能参与，前提是它们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床在研究治疗的首次给药前至少 14 天稳定且不需要类固醇治疗。 无论临床稳定性如何，患有癌性脑膜炎或软脑膜扩散的受试者都被排除在外。
3. 在过去 2 年内需要全身性疾病改善或免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病。 允许进行替代疗法（例如甲状腺素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全，胰岛素治疗 1 型糖尿病等）。
4. 研究治疗首次给药前 28 天内需要使用全身免疫抑制治疗的并发疾病。 生理剂量的皮质类固醇（不超过 10 mg/天泼尼松或等效物）用于治疗内分泌疾病或全身吸收最小的类固醇，包括局部、吸入或鼻内皮质类固醇，如果受试者剂量稳定，则可以继续使用。
5. 根据研究者评估的当前不稳定肝脏或胆道疾病，定义为存在腹水、脑病、凝血病、低白蛋白血症、食道或胃底静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化。 稳定的慢性肝病（包括吉尔伯特综合征或无症状胆结石）或恶性肿瘤的肝胆受累是可以接受的，如果受试者在其他方面符合入组标准
6. 研究治疗前任何时间的血管炎病史
7. 严重活动性出血或凝血障碍的证据或病史会影响受试者遵守方案的能力。
8. 有已知的 HIV 感染史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。
9. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎或丙型肝炎进行检测。
10. 有需要全身治疗的活动性感染。
11. QT 间期根据 Fridericia 的公式校正心率 >480 毫秒，由机器读取或人工读取。 研究者可酌情允许预先存在的束支传导阻滞。
12. 急性憩室炎、炎症性肠病、腹腔内脓肿或胃肠道梗阻的近期病史（过去 6 个月内）。
13. 过敏原脱敏治疗的近期病史（开始研究后 4 周内）
14. 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：近期（过去 6 个月内）严重的不受控制的心律失常或有临床意义的心电图 (ECG) 异常，包括二度（II 型）或三度房室传导阻滞；心肌病、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术、支架置入术或旁路移植术入组前 6 个月内；纽约心脏协会功能分类系统定义的充血性心力衰竭（II 级、III 级或 IV 级）。
15. 最近（过去 6 个月内）有症状的心包炎病史
16. 特发性肺纤维化、间质性肺病、机化性肺炎、需要类固醇的非感染性肺炎或放射性肺炎的病史。 注意（仅限 SNX281 单一疗法）：如果研究者和申办者同意，可以允许不需要治疗的与先前放疗和/或无症状的辐射引起的肺炎相关的肺部放疗后变化
17. 有症状的腹水或胸腔积液
18. 已知对 pembrolizumab 和/或其任何赋形剂（仅接受 pembrolizumab 的受试者）过敏（≥3 级）。
19. 任何可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况

20. 预先使用以下药物治疗：

    • 随时使用全身干扰素基因刺激剂 (STING) 激动剂（可以接受先前的肿瘤内 STING 激动剂）

      • 在治疗组 1（SNX281 单一疗法）中接受疾病进展 (PD) 治疗的受试者在申办方批准的情况下可以接受 pembrolizumab 联合 SNX281
    • 在 28 天内或药物的 5 个半衰期内进行抗癌治疗或研究性治疗，以较短者为准
    • 研究治疗开始后 28 天内接受 PD-1、PD-L1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抑制剂（仅限 SNX281 单药治疗组）
    • 接受针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX40、CD137）的抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗，并已停药对于仅接受 pembrolizumab 的受试者，由于 3 级或更高级别的免疫相关 AE 而导致该治疗。
    • 既往放射治疗：如果至少有 1 个未照射的可评估病灶可用于根据疾病特异性肿瘤反应标准进行评估，或者如果单个可评估病灶受到照射，则记录该病灶的客观进展，则允许。 研究治疗开始前至少 14 天的清除期需要用于任何预期用途的四肢骨转移辐射和 28 天的胸部或内脏器官辐射。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，不得需要皮质类固醇，并且不得患有放射性肺炎。 对于脑部放射治疗，立体定向放射治疗 (SBRT) 或立体定向放射外科 (SRS) 需要至少 14 天的清除期，全脑放射治疗 (WBRT) 需要至少 28 天的清除期。 在研究之前或期间，对于非 CNS 疾病，允许在任何其他时间进行 1 周清除的姑息性放疗。
    • 患有间皮瘤、非小细胞肺癌或接受帕博利珠单抗治疗且在帕博利珠单抗首次给药后 6 个月内肺部放射治疗 >30Gy 的小细胞肺癌受试者被排除在外。
    • 在开始 SNX281 治疗之前，必须停用 CYP3A4 的强抑制剂和诱导剂 7 天或相当于药物 5 个半衰期的时间（以较长者为准）。
21. 在治疗开始后 30 天内收到任何活疫苗
22. 先前的同种异体或自体骨髓移植或其他实体器官移植
23. 既往治疗的毒性，包括与既往免疫治疗相关且导致研究治疗中断的 ≥3 级毒性；与既往治疗相关的毒性尚未缓解至 ≤1 级（脱发、听力损失或 ≤2 级神经病变或内分泌病变除外，通过替代疗法治疗）。
24. 在研究治疗的首次给药前 7 天内接受过血液制品（包括血小板或红细胞）的输注或集落刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和重组促红细胞生成素）的给药。 注意：对于仅接受 pembrolizumab 治疗的受试者，在接受 pembrolizumab 治疗后 2 周内不允许输注浓缩红细胞。
25. 研究治疗首次给药前 ≤ 28 天的大手术。 在开始治疗之前，受试者还必须从任何手术（大手术或小手术）和/或其并发症中完全康复。 允许导管放置。
26. 积极吸毒或酗酒