Studio di SNX281 in soggetti con tumori solidi avanzati e linfomi

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere inclusi nello studio di ricerca:

1. Consenso informato scritto, secondo le linee guida locali, firmato e datato dal soggetto o da un tutore legale prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio
2. Almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
3. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

4. Requisiti istologici o citologici come segue:

   UN. Aumento della dose:

   io. Tutti i bracci di trattamento: soggetti con documentazione istologica o citologica di tumori solidi o linfomi avanzati/ricorrenti che sono progrediti, sono intolleranti o non sono idonei per le terapie standard esistenti

   B. Espansione della dose:

   io. SNX281 Monoterapia: soggetti con documentazione istologica o citologica di carcinoma ovarico o colorettale avanzato/ricorrente che sono progrediti, sono intolleranti o non sono idonei per le terapie standard esistenti. I soggetti possono essere naïve agli inibitori del checkpoint. I soggetti che si qualificano per aggiungere pembrolizumab al loro regime di trattamento devono soddisfare tutti i requisiti medici di idoneità per ricevere pembrolizumab (vedere Criteri di inclusione 11).

   ii. SNX281 in combinazione con Pembrolizumab: soggetti con documentazione istologica o citologica di tumori solidi o linfomi avanzati/ricorrenti che hanno avuto una recidiva o sono refrattari alla precedente terapia con inibitori del checkpoint somministrata in un ambiente indicato. (Nota: il reclutamento verrà interrotto in una data indicazione anatomica se non si osserva alcuna evidenza di risposta clinica in 15 soggetti.)

5. Malattia misurabile o valutabile in base a criteri di valutazione del tumore specifici della malattia. I soggetti nelle porzioni di espansione della dose dello studio devono avere almeno 1 lesione misurabile che non sia stata precedentemente irradiata o che sia progredita dopo una precedente irradiazione.

6. I soggetti devono essere progrediti nel trattamento con un anticorpo monoclonale (mAb) anti-Programmed Cell Death Protein 1/Programmed Death-Ligand 1 (PD-1/L1) somministrato come monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1/L1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
   2. Ha dimostrato la progressione della malattia (PD) dopo PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di quattro settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica.

   3. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.

      • La malattia progressiva è determinata secondo iRECIST.
      • Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione della PD sarà considerata la data della progressione della malattia.

7. Adeguata funzione d'organo, definita come:

   UN. Sistemi ematologici

   io. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L

   ii. Emoglobina ≥9 g/dL

   iii. Piastrine ≥100 × 109/L

   B. Sistema epatico

   io. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN) (per soggetti con sindrome di Gilbert ≤3,0 × ULN [se bilirubina diretta ≤35%])

   ii. Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤2,5 × ULN; e per soggetti con metastasi epatiche ≤5,0 × ULN

   C. Sistema renale

   io. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) mediante la formula di Cockcroft-Gault >50 mL/min

   D. Sistema cardiaco

   io. Frazione di eiezione ≥50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA)

8. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta o in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP)
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di SNX281 e 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab, se applicabile. WOCBP deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima della prima dose dello studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
9. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di SNX281 e per 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab . I soggetti maschi devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di SNX281 e 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab
10. Aspettativa di vita ≥12 settimane dopo l'inizio del trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore.
11. I soggetti presi in considerazione per qualsiasi combinazione di pembrolizumab e SNX281 devono soddisfare, secondo il parere dello sperimentatore, eventuali criteri aggiuntivi necessari per l'uso sicuro e corretto di pembrolizumab.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Malignità diversa dalla malattia in studio ad eccezione di quelle da cui il soggetto è libero da malattia da più di 2 anni e non si prevede che influisca sulla sicurezza del soggetto o sugli endpoint della sperimentazione. È consentito il cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo.
2. Le metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o le metastasi asintomatiche del SNC possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza la necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con meningite carcinomatosa o diffusione leptomeningea sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica.
3. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico modificante la malattia o immunosoppressivo negli ultimi 2 anni. È consentita la terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, insulina per il diabete di tipo 1, ecc.).
4. - Condizioni mediche concomitanti che richiedono l'uso di un trattamento immunosoppressivo sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Le dosi fisiologiche di corticosteroidi (non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente) per il trattamento di endocrinopatie o di steroidi con assorbimento sistemico minimo, compresi i corticosteroidi topici, inalatori o intranasali, possono essere proseguite se il soggetto assume una dose stabile.
5. Attuale malattia epatica o biliare instabile secondo la valutazione dello sperimentatore definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi. La malattia epatica cronica stabile (inclusa la sindrome di Gilbert o i calcoli biliari asintomatici) o il coinvolgimento epatobiliare della neoplasia sono accettabili se il soggetto soddisfa altrimenti i criteri di ammissione
6. - Storia di vasculite in qualsiasi momento prima del trattamento in studio
7. Evidenza o anamnesi di significativa emorragia attiva o disturbo della coagulazione che comprometterebbe la capacità del soggetto di aderire al protocollo.
8. Ha una storia nota di infezione da HIV. Non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dalle autorità sanitarie locali.
9. Ha una storia nota di infezione da epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o nota di infezione da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Non è richiesto alcun test per l'epatite B o l'epatite C a meno che non sia richiesto dalle autorità sanitarie locali.
10. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
11. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia >480 msec mediante lettura automatica o sovralettura umana. Il blocco di branca preesistente è consentito a discrezione dello sperimentatore.
12. Anamnesi recente (negli ultimi 6 mesi) di diverticolite acuta, malattia infiammatoria intestinale, ascesso intra-addominale o ostruzione gastrointestinale.
13. Storia recente (entro 4 settimane dall'inizio dello studio) di terapia di desensibilizzazione allergenica
14. Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti: aritmia cardiaca grave non controllata recente (negli ultimi 6 mesi) o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative, incluso blocco atrioventricolare di secondo grado (Tipo II) o di terzo grado; cardiomiopatia, infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina pectoris instabile), angioplastica coronarica, impianto di stent o innesto di bypass negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento; insufficienza cardiaca congestizia (Classe II, III o IV) come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association.
15. Storia recente (negli ultimi 6 mesi) di pericardite sintomatica
16. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzativa, polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o polmonite da radiazioni. Nota (solo SNX281 in monoterapia): alterazioni polmonari post-radiazioni correlate a precedente radioterapia e/o polmonite indotta da radiazioni asintomatiche che non richiedono trattamento possono essere consentite se concordate tra lo sperimentatore e lo sponsor
17. Ascite sintomatica o versamenti pleurici
18. - Presenta ipersensibilità nota (grado ≥3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti (solo per i soggetti che ricevono pembrolizumab).
19. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio

20. Trattamento precedente con i seguenti agenti:

    • Agonista dello stimolatore sistemico dei geni dell'interferone (STING) in qualsiasi momento (è accettabile un precedente agonista STING intratumorale)

      • I soggetti trattati nel braccio di trattamento 1 (SNX281 monoterapia) che manifestano progressione della malattia (PD) possono ricevere pembrolizumab in combinazione con SNX281 con l'approvazione dello sponsor
    • Terapia antitumorale o terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve
    • PD-1, PD-L1 e inibitori dell'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio (solo braccio di trattamento in monoterapia SNX281)
    • Ha ricevuto un trattamento con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad esempio, CTLA-4, OX40, CD137) ed è stato interrotto da quel trattamento a causa di eventi avversi immuno-correlati di Grado 3 o superiore per i soggetti che ricevevano solo pembrolizumab.
    • Precedente radioterapia: ammissibile se almeno 1 lesione valutabile non irradiata è disponibile per la valutazione in base ai criteri di risposta del tumore specifici della malattia, o se è stata irradiata una lesione valutabile solitaria, la progressione obiettiva di tale lesione è documentata. È richiesto un periodo di sospensione di almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio per radiazioni di qualsiasi uso previsto alle estremità per metastasi ossee e 28 giorni per radiazioni al torace o agli organi viscerali. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non devono aver bisogno di corticosteroidi e non devono aver avuto polmonite da radiazioni. Per le radiazioni al cervello, è richiesto un periodo di sospensione di almeno 14 giorni per la radioterapia stereotassica del corpo (SBRT) o la radiochirurgia stereotassica (SRS) e di 28 giorni per la radioterapia dell'intero cervello (WBRT). Le radiazioni palliative con un washout di 1 settimana sono consentite in qualsiasi altro momento per la malattia non del SNC prima o durante lo studio.
    • Sono esclusi i soggetti con mesotelioma, carcinoma polmonare non a piccole cellule o carcinoma polmonare a piccole cellule che ricevono pembrolizumab con una storia di radioterapia al polmone > 30Gy entro 6 mesi dalla prima dose di pembrolizumab.
    • Forti inibitori e induttori del CYP3A4 devono essere sospesi 7 giorni o per un tempo equivalente a 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento con SNX281.
21. Ricezione di qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento
22. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o autologo o altro trapianto di organi solidi
23. Tossicità da trattamento precedente inclusa tossicità di Grado ≥3 correlata a precedente immunoterapia e che ha portato all'interruzione del trattamento in studio; tossicità correlata al trattamento precedente che non si è risolta al Grado ≤1 (eccetto alopecia, perdita dell'udito o neuropatia o endocrinopatia di Grado ≤2 gestita con terapia sostitutiva).
24. - Ha ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(comprese piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi ed eritropoietina ricombinante) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: per i soggetti che ricevono solo pembrolizumab, non sono consentite trasfusioni di globuli rossi concentrati entro 2 settimane dal trattamento con pembrolizumab.
25. Chirurgia maggiore ≤28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti devono inoltre essersi completamente ripresi da qualsiasi intervento chirurgico (maggiore o minore) e/o dalle sue complicanze prima di iniziare il trattamento. È consentito il posizionamento del port-a-cath.
26. Abuso attivo di droghe o alcol