Mini-MARVEL - Terapia antioxidante mitocondrial en colitis ulcerosa (Mini-MARVEL)
Terapia antioxidante mitocondrial para resolver la inflamación en la colitis ulcerosa (Mini-MARVEL): un ensayo aleatorizado controlado con placebo de factibilidad de fase 2b de MitoQ oral en CU pediátrica leve a moderadamente activa
En el estudio Mini-MARVEL, los niños y jóvenes con un brote activo de CU que requieran el inicio o un aumento de la terapia existente con mesalazina recibirán MitoQ o un placebo como una cápsula diaria durante 24 semanas en el brazo Mini-MARVEL M del estudiar. Aquellos niños y jóvenes con un brote activo de CU que requieran el inicio de un curso de esteroides orales recibirán MitoQ o un placebo como una cápsula diaria durante 24 semanas en el brazo Mini-MARVEL S del estudio. Además, los niños recién diagnosticados y los jóvenes con CU pueden tomar MitoQ o placebo como una cápsula diaria durante 24 semanas con su terapia de mesalazina recién iniciada en el brazo Mini-MARVEL M del estudio, o con su curso de esteroides orales recién iniciado en el brazo Mini-MARVEL S de el estudio. Este ensayo analizará qué tan factible es un ECA multicéntrico estratificado de esta terapia complementaria en la CU pediátrica en el Reino Unido. Se llevará a cabo una evaluación después de 6, 12 y 24 semanas para averiguar si MitoQ dará como resultado tasas más altas de mejora en los síntomas, la calidad de vida y la inflamación del revestimiento intestinal de los participantes. Además, el ensayo investigará si su CU se controlará mejor y si es menos probable que necesiten más esteroides o formas más potentes de medicamentos.
Se ha demostrado que MitoQ es seguro en 2 grandes estudios clínicos en humanos sobre la enfermedad de Parkinson y la hepatitis C, pero el estudio Mini-MARVEL, que comenzará junto con el estudio MARVEL para adultos, será el primer estudio en CU en niños y jóvenes. En dosis bajas, MitoQ se utiliza como suplemento nutricional que tiene un efecto antioxidante. Actualmente, muchos tratamientos farmacológicos en la CU son muy fuertes, costosos y están destinados a suprimir el sistema inmunitario. Los cursos de esteroides a menudo son necesarios, pero estos tienen muchos efectos adversos en niños y jóvenes y a muchos no les gustan. Si el estudio Mini-MARVEL proporciona datos de apoyo sobre la viabilidad, incluso dónde tenemos que concentrar nuestros esfuerzos para incluir suficientes niños y jóvenes hasta el final del estudio, podríamos diseñar una prueba a gran escala para ver si MitoQ puede ser una solución segura y económica. -Nuevo tratamiento efectivo que funciona bloqueando la señal inflamatoria específica que se encuentra en el revestimiento intestinal de niños y jóvenes con CU.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Edinburgh, Reino Unido
- NHS Lothian
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 6 a 17 años en un servicio PIBD
- Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado si tiene entre 16 y 17 años; padres o tutores capaces y dispuestos a dar su consentimiento informado si un niño de 15 años o menos
- CU confirmada según lo documentado en las notas médicas
- Gravedad leve-moderada (puntuación PUCAI 10-55)
- (i) Si es un caso incidente (recién diagnosticado) (confirmación de biopsia de CU sospechada en la endoscopia) o dentro de las 2 semanas posteriores al diagnóstico: sin medicación antiinflamatoria o si comenzó con 5-ASA el día de la endoscopia por CU presunta (ii) Si es prevalente caso: sin medicación o dosis estable de la medicación existente (5-ASA oral/tópica durante >2 semanas en la selección; tiopurina durante >4 semanas en la selección)
Criterio de exclusión:
- Incapacidad para tragar cápsulas.
- Persona joven (16-17 años) con incapacidad para dar su consentimiento por falta de capacidad
- Enfermedad de Crohn (CD) o EII no clasificada (IBDU) según lo documentado en las notas médicas
- Evidencia de CU grave aguda (ASUC) - ASUC es una emergencia médica en niños y jóvenes con CU que están clínicamente enfermos con diarrea marcada, hematoquecia y dolor abdominal, y por definición tienen un índice de actividad de CU pediátrico (PUCAI) de al menos 65 puntos
- Juicio médico de que es probable que el sujeto requiera hospitalización para atención médica o intervención quirúrgica de cualquier tipo para la CU (p. colectomía) dentro de las 12 semanas posteriores a la línea de base
- Evidencia de megacolon tóxico actual (o previo en los últimos 12 meses) (usando criterios pediátricos definidos - evidencia radiográfica de diámetro del colon transverso ≥56 mm (o >40 mm en aquellos <10 años) MÁS evidencia de toxicidad sistémica (como: fiebre >38 grados centígrados, taquicardia (frecuencia cardíaca > 2 DE por encima de la media para la edad), deshidratación, alteraciones electrolíticas (sodio, potasio o cloruro), alteración del nivel de conciencia, coma, hipotensión o shock) o perforación intestinal
- Colitis infecciosa en CU (C&S, toxina C. difficile positiva o virología en el cribado)
- Proctitis (inflamación confinada al recto, sin extensión proximal al sigmoide) para casos incidentes después de la colonoscopia o casos prevalentes en la colonoscopia más reciente
- CU con colangitis esclerosante primaria (PSC): la PSC es una enfermedad crónica caracterizada por inflamación y cicatrización de los conductos biliares que provocan estenosis del árbol biliar; la mayoría de los casos en niños están asociados con EII. El diagnóstico se realiza mediante imágenes del hígado con MRI/MRCP.
- Edad <18 años pero en servicio de EII de adultos
- Corticosteroides intravenosos para el tratamiento de la colitis dentro de las 8 semanas posteriores a la selección
- Exposición actual o previa a tacrolimus, ciclosporina o micofenolato,
- Exposición actual o previa a terapia biológica (anti-TNF, vedolizumab o ustekinumab) e inhibidores orales de JAK (tofacitinib)
- Sujetos con barreras actuales en el idioma o la comunicación que a juicio del PI local impedirán la realización del ensayo.
- Paciente mujer en edad fértil que no desea utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de tratamiento y durante 1 mes después de la interrupción del tratamiento. (Los métodos anticonceptivos apropiados incluyen DIU, anticonceptivo oral, implante subdérmico y doble barrera (preservativo con esponja anticonceptiva o pesario anticonceptivo)
- Embarazo (prueba de embarazo en orina declarada o positiva actual) o intento de quedar embarazada durante el período de prueba) o lactancia
- Antecedentes de sobredosis o problemas significativos de salud mental activa.
- EII monogénica (una afección autosómica con un fenotipo similar a la EII; más común en aquellos con EII diagnosticada <2 años de edad)
- Sujetos con antecedentes actuales o recientes de enfermedades renales, hepáticas, hematológicas, gastrointestinales, metabólicas (incluida la hipercolesterolemia no controlada), endocrinas, pulmonares, cardíacas o neurológicas graves, progresivas o no controladas
- Sujetos con alergia/contraindicación conocida a MitoQ.
- Sujetos que actualmente toman cualquier producto que contenga mesilato de mitoquinol (coenzima Q10) o cualquier producto que contenga derivados de coenzima como la coenzima A (CoA, SCoA, CoASH). Si los sujetos toman estos productos, pueden ingresar a la prueba después de un período de lavado de 7 días.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
Los participantes tomarán un placebo oral combinado diariamente
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Placebo
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Comparador activo: MitoQ
Dosificación una vez al día de dos cápsulas de 40 mg/día (o una cápsula de 20 mg/día si pesa <30 kg)
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MitoQ en la inflamación: en el entorno experimental, MitoQ se ha estudiado ampliamente con un modo de acción claro sobre los mecanismos inflamatorios relevantes para la EII: MitoQ puede limitar el daño a las mitocondrias causado por las ROS mitocondriales y, por lo tanto, reducir la fuga y la oxidación del ADNmt que son fundamentales para sus acciones proinflamatorias dentro de la célula. MitoQ reduce el potencial inflamatorio del ADN mitocondrial que se ha escapado o liberado de las células inflamatorias moribundas. MitoQ puede influir en cómo las células inmunitarias generan su energía, desviándola de un tipo de metabolismo más inflamatorio (glucólisis). MitoQ puede inducir la autofagia, un mecanismo de reciclaje celular que elimina las mitocondrias dañadas. La autofagia defectuosa está fuertemente implicada en la patogénesis de la EII. Por lo tanto, colectivamente, MitoQ actúa aguas arriba de varios mecanismos proinflamatorios con el efecto neto de promover la resolución de la inflamación y la cicatrización de la mucosa. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Factibilidad
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Viabilidad de un ECA controlado con placebo multicéntrico de una terapia adicional en la CU pediátrica por la tasa de participantes reclutados por centro durante el período de reclutamiento de 15 meses.
Se evaluarán otros parámetros de viabilidad, como la retención, la adherencia y el cumplimiento, además de la aceptabilidad del ensayo y del fármaco.
Las medidas de resultado secundarias incluyen la respuesta clínica y la remisión en las semanas 6 y 12; y la remisión, la respuesta, las reducciones en la carga de esteroides y calprotectina fecal, la calidad de vida, la seguridad y la tolerancia) se determinarán en la semana 24.
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24 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta Clínica
Periodo de tiempo: 6, 12, 24 semanas
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En las semanas 6, 12 y 24 medido utilizando la puntuación de actividad de la enfermedad UC pediátrica validada 'PUCAI' (caída en la puntuación PUCAI >20 puntos o caída de <20 con puntuación absoluta <10 puntos)
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6, 12, 24 semanas
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Remisión clínica
Periodo de tiempo: 6, 12, 24 semanas
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En las semanas 6, 12 y 24 (definido como una puntuación PUCAI <10 puntos).
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6, 12, 24 semanas
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Respuesta clínica y remisión
Periodo de tiempo: 6, 12, 24 semanas
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puntuación de 2 o menos + sin subpuntuación >1) en las semanas 6, 12 y 24 en la puntuación parcial de Mayo (puntuación de 9 puntos)
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6, 12, 24 semanas
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Diferencia en las puntuaciones PUCAI medias en las semanas 6, 12 y 24
Periodo de tiempo: 6, 12, 24 semanas
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6, 12, 24 semanas
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Tasa de remisión sin esteroides en las semanas 12 y 24
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
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12 y 24 semanas
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Tasa de remisión sin esteroides en la semana 24
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Tasa de remisión libre de anti-TNF en la semana 24
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Tasa de inicio de un nuevo tratamiento con esteroides orales o intravenosos en la semana 24
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Tasa de inmunomodulador de nuevo inicio (tiopurina/inhibidor de calcineurina) en la semana 24
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Tasa de nuevo inicio de biológicos (anti-TNF, vedolizumab, ustekinumab) a la semana 24
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Proporciones de participantes con fracaso del tratamiento primario con un período de estudio de 24 semanas que requirieron un aumento en el tratamiento médico como se indica a continuación:
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Reducción de la calprotectina fecal >50 % en comparación con el valor inicial o casi normalización (<250 ug/g) de calprotectina fecal en las semanas 12 y 24
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
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12 y 24 semanas
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Cicatrización de mucosas con calprotectina fecal <100ug/g en la semana 12 y en la semana 24
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
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12 y 24 semanas
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Dosis acumulada de esteroides basal hasta la semana 24 (carga de esteroides)
Periodo de tiempo: 4 semanas
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4 semanas
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Calidad de vida (QoL): las puntuaciones y el cambio desde el inicio en la puntuación de calidad de vida pediátrica validada de EII IMPACT 3 en la semana 12 y la semana 24
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
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12 y 24 semanas
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PROM (TUMMY UC): las puntuaciones y el cambio desde el inicio en la puntuación TUMMY UC validada en la semana 12 y la semana 24
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
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12 y 24 semanas
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Tasa y duración de las hospitalizaciones relacionadas con la CU
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Tasa de colectomía por CU o complicaciones relacionadas con CU
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Incidencia y gravedad de eventos/reacciones adversas y eventos/reacciones adversas graves
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Análisis de concentración de fármacos e investigación de biomarcadores (ADN mitocondrial y péptidos formilados) en el inicio, semana 12 y semana 24, además de farmacogenómica (a través de una muestra de ADN en el inicio)
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
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12 y 24 semanas
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Precisión del tamaño del efecto entre grupos (d): esto se medirá mediante los intervalos de confianza (IC) del 95 % alrededor de d.
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Logro de un efecto clínicamente significativo con la terapia adicional: evaluaremos si podemos obtener una estimación del tamaño del efecto clínicamente significativo entre MitoQ y el placebo como terapia adicional
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Finalización primaria (Estimado)
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- AC21067
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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