Estudio para Determinar la Dosis Máxima Tolerada (DMT) de PARPi 2X-121 en Monoterapia y la DMT de Dovitinib en Combinación con 2X-121 en Pacientes con Tumores Sólidos Avanzados
Un estudio multicéntrico, abierto, de fase Ib para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de la monoterapia con PARPi 2X-121 y la MTD de dovitinib en combinación con 2X-121 en pacientes con tumores sólidos avanzados
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Parte 1
Esta parte del estudio seguirá un método de valoración acelerado seguido de un diseño estándar "3+3" para determinar la MTD de 2X-121. La MTD se define como un nivel de dosis (cohorte) por debajo de la dosis en la que se observaron toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en ≥ 33 % de los participantes.
El cálculo del tamaño de la muestra para este ensayo se basa en el esquema tradicional de escalada de dosis de 3 + 3 que se lleva a cabo de la siguiente manera:
- Los sujetos se tratan en cohortes de uno (Cohorte 1) o tres (Cohortes 2-3) sujetos, cada uno de los cuales recibe la misma dosis. Para la evaluación de una DLT, los sujetos se observan durante 14 días.
- En la Cohorte 1, si un sujeto no muestra DLT, la próxima cohorte de tres sujetos recibirá la siguiente dosis más alta (Cohorte 2). En la Cohorte 2, si ninguno de los tres sujetos presenta DLT, la próxima cohorte de tres sujetos recibirá la siguiente dosis más alta (Cohorte 3).
- De lo contrario, si al menos un sujeto de una cohorte presenta DLT, se trata una cohorte adicional de tres sujetos con el mismo nivel de dosis (cohorte) sin aumentar la dosis.
- Si exactamente uno de los seis sujetos tratados con esta dosis muestra DLT, el ensayo continúa según lo planeado con el siguiente nivel de dosis más alto (cohorte).
- Si dos o más sujetos de los seis sujetos tratados con esta dosis muestran una DLT, el aumento de la dosis se detiene en ese nivel y la siguiente dosis más baja se considera como la MTD. Cuando la escalada haya cesado, los sujetos adicionales serán tratados en el MTD hasta un total de seis sujetos.
La escalada de cohortes en la Parte 1 y la Parte 2 (es decir, la decisión de progresar de una cohorte (nivel de dosis) a otra) no procederá hasta que hayan ocurrido todos los siguientes eventos:
- Todos los sujetos del estudio en una cohorte determinada (nivel de dosis) se han inscrito, y
- Todos estos sujetos han sido seguidos durante al menos 14 días desde el inicio del tratamiento del estudio, y
El investigador (PI), el oficial médico del patrocinador y el monitor médico revisaron los datos de seguridad disponibles, determinaron que no ocurrió ninguna de las DLT descritas a continuación y recomiendan un mayor aumento de la dosis.
Hematológico
- Neutropenia de grado 4 [o neutropenia de grado 3 con fiebre (>38,5 °C en la axila)] durante ≥ 7 días
- Trombocitopenia de grado 4 (trombocitopenia de grado 3 con sangrado) que dura >7 días.
Otra toxicidad no hematológica
- Fatiga de grado 3 o una disminución de 2 puntos en el estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) que persiste durante >7 días.
- Náuseas, vómitos o diarrea que persisten en Grado 3 o 4 a pesar de la terapia médica máxima.
- Cualquier anomalía de laboratorio no hematológica de grado 3 o superior que requiera hospitalización.
Los niveles de dosis a evaluar en la Parte 1 se muestran a continuación:
Cohorte 1 600 mg (dosis de la mañana: 200 mg + dosis de la tarde: 400 mg)
Cohorte 2 800 mg (dosis de la mañana: 400 mg + dosis de la noche: 400 mg)
Cohorte 3 1000 mg (dosis de la mañana: 400 mg + dosis de la noche: 600 mg)
El Día 1 del primer ciclo de tratamiento (C1D1), a los pacientes se les administrará la monoterapia con 2X-121 en forma de cápsulas orales dos veces al día. Cada ciclo de tratamiento constará de 28 días.
Se recolectarán muestras de sangre para el análisis 2X-121 PK en los siguientes puntos de tiempo:
- C1D1: antes de la administración del fármaco (dosis de la mañana), 1 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 12 h (± 1 h, la muestra debe ser tomado antes de la dosis de la noche)
- C1D2: antes de la administración del fármaco (dosis de la mañana)
- C1D7: antes de la administración del fármaco (dosis de la mañana)
- C1D15: antes de la administración del fármaco (dosis matutina)
- CXD1: antes de la administración del fármaco (dosis matutina) para el primer día de todos los ciclos de tratamiento posteriores
Una vez que se haya determinado la MTD, los sujetos inscritos en cohortes de dosis más bajas podrán aumentar la dosis a la MTD, si es aceptable según el criterio del investigador. Los sujetos serán elegibles para continuar el tratamiento en ausencia de enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable o retiro del consentimiento.
Parte 2
En la Parte 2 del estudio, los pacientes recibirán dovitinib en combinación con la MTD de 2X-121 determinada en la Parte 1. La Parte 2 seguirá un diseño "3+3" para determinar la MTD de dovitinib cuando se administre en combinación con 2X-121 . La MTD se define como un nivel de dosis (cohorte) por debajo de la dosis en la que se observaron toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en ≥ 33 % de los participantes. Consulte la Parte 1 anterior para ver la definición de DLT.
Los niveles de dosis a evaluar en la Parte 2 se muestran a continuación:
Cohorte 1 2X-121 (MTD) + 300 mg de dovitinib
Cohorte 2 2X-121 (MTD) + 400 mg de dovitinib
Cohorte 3 2X-121 (MTD) + 500 mg de dovitinib
Dovitinib se administrará una vez al día (mañana) en un horario de 5 días de trabajo/2 días de descanso. En un ciclo de 28 días, se administrará dovitinib C1D1 - C1D5, C1D8 - C1D12, C1D15 - C1D19 y C1D22 - C1D26.
Se recolectarán muestras de sangre para análisis de farmacocinética de 2X-121 y dovitinib en los siguientes momentos:
- C1D1: antes de la administración del fármaco (dosis de la mañana), 0,5 h (± 15 min), 1 h (± 15 min), 2 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 8h (± 15 min), 10h (± 1 h), 12h (± 1 h, para tomar antes de la dosis de la noche)
- C1D2: antes de la administración del fármaco (dosis de la mañana)
- C1D7: antes de la administración del fármaco (dosis de la mañana)
- C1D15: antes de la administración del fármaco (dosis de la mañana), 0,5 h (± 15 min), 1 h (± 15 min), 2 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 8h (± 15 min), 10h (± 1 h), 12h (± 1 h, para tomar antes de la dosis de la noche)
- CXD1: antes de la administración del fármaco (dosis matutina) para el primer día de todos los ciclos de tratamiento posteriores
Una vez que se haya determinado la MTD, los sujetos inscritos en cohortes de dosis más bajas podrán aumentar la dosis a la MTD, si es aceptable según el criterio del investigador. Los sujetos serán elegibles para continuar el tratamiento en ausencia de enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable o retiro del consentimiento.
Otros 3 a 6 pacientes recibirán 2X-121 en combinación con dovitinib una vez que se determine la dosis MTD.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Huntersville, North Carolina, Estados Unidos, 28078
- Carolina Biooncology
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
- Stephenson Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- 18 años de edad o más.
- Tumor sólido documentado histológica o citológicamente.
- Biopsia tumoral disponible (más reciente) para análisis DRP®.
- Enfermedad medible por tomografía computarizada o resonancia magnética si es posible.
- Estado funcional de ECOG ≤ 1.
- Recuperado a Grado
- Deben haber transcurrido ≥ 2 semanas desde cualquier cirugía o terapia previa con G-CSF y GM-CSF.
- Los pacientes con enfermedad intracraneal deben estar en un nivel estable o reducido de terapia con esteroides (p. dexametasona) durante al menos 7 días antes de la RM de referencia. Se permiten medicamentos antiepilépticos no inductores enzimáticos.
Condiciones adecuadas evidenciadas por los siguientes valores de laboratorio clínico:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (1,5 x 10³/mL)
- Hemoglobina > 10,0 g/dL
- Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 10⁹/L)
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x ULN o ≤ 5x ULN en presencia de metástasis hepáticas
- Bilirrubina sérica ≤ 1,5 LSN
- Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
- Creatinina ≤ 1,5 LSN
- Nitrógeno ureico en sangre (BUN) ≤2X LSN.
- Esperanza de vida igual o superior a 3 meses.
- El sujeto está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio después de leer el formulario de consentimiento informado y la información proporcionada y ha tenido la oportunidad de discutir el estudio con el investigador o la persona designada.
- El sujeto es capaz de comunicarse satisfactoriamente con el investigador y de participar y cumplir con los requisitos del estudio.
- El sujeto es capaz de comprender la naturaleza del estudio y cualquier peligro potencial asociado con la participación en él.
- Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y las mujeres en edad no fértil son elegibles para participar. Tanto las mujeres en edad fértil como las mujeres en edad no fértil deben usar un método anticonceptivo aprobado y aceptar continuar usando este método durante la duración del estudio (y durante 90 días después de tomar la última dosis del fármaco del estudio).
Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia, el uso de anticonceptivos hormonales (orales, implantados o inyectados) por parte de la mujer/pareja junto con un método de barrera (solo WOCBP) (p. ej., diafragma, capuchón cervical, condón masculino y condón femenino y espuma espermicida). , esponjas y película), el uso de un dispositivo intrauterino (DIU) por parte de la mujer/pareja, o si la mujer/pareja es estéril quirúrgicamente durante al menos tres meses antes de la selección o 2 años después de la menopausia en el momento de la prueba. Todos los sujetos masculinos/parejas deben aceptar usar un condón de manera consistente y correcta durante la duración del estudio y durante 90 días después de tomar el medicamento del estudio. Además, los sujetos no pueden donar esperma durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la toma del fármaco del estudio.
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Criterio de exclusión:
- Quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal u otro fármaco en investigación concurrente, excepto condiciones no relacionadas con la enfermedad (p. insulina para la diabetes) durante el período de estudio.
- Otras neoplasias malignas, con excepción del cáncer de piel no melanoma tratado curativamente o el carcinoma de cuello uterino in situ dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio.
- Cualquier infección activa que requiera tratamiento antibiótico parenteral u oral.
Antecedentes de coagulación o trastorno hemorrágico o sujeto que actualmente recibe medicación anticoagulante terapéutica.
Nota: Se permiten dosis profilácticas de heparina o heparina de bajo peso molecular.
- Seropositividad conocida al VIH.
- Hepatitis B o C activa conocida.
Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular:
- Accidente cerebrovascular dentro de ≤ 6 meses antes del día 1
- Ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de ≤ 6 meses antes del día 1
- Infarto de miocardio dentro de ≤ 6 meses antes del día 1
- angina inestable
- Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de clase II o mayor de la New York Heart Association (NYHA)
- Arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
- Otros medicamentos o condiciones, incluida la cirugía, que en opinión del investigador contraindicarían la participación en el estudio por razones de seguridad o interferirían con la interpretación de los resultados del estudio.
- Incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea o vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad de 2X-121 y dovitinib.
- Que requieran tratamiento paliativo inmediato de cualquier tipo incluyendo cirugía y/o radioterapia.
Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia (prueba de embarazo con resultado positivo antes del ingreso al estudio).
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Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: 2X-121 600 mg
Subjects receiving 600 mg 2X-121 BID (200 mg morning + 400 mg evening)
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Part 1 Cohort 1 receives 600 mg 2X-121 BID (200 mg morning + 400 mg evening)
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Experimental: 2X-121 800 mg
Subjects receiving 800 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 400 mg evening)
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Part 1 Cohort 2 receives 800 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 400 mg evening)
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Experimental: 2X-121 1000 mg
Subjects receiving 1000 mg BID (400 mg morning + 600 mg evening)
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Part 1 Cohort 3 receives 1000 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 600 mg evening)
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Experimental: Combination 2X-121 + 300 mg dovitinib
Part 2 Cohort 1 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 300 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
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Part 2 Cohort 1 planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 300 mg dovitinib.
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Experimental: Combination 2X-121 + 400 mg dovitinib
Part 2 Cohort 2 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 400 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
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Part 2 Cohort 2 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 400 mg dovitinib.
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Experimental: Combination 2X-121 + 500 mg dovitinib
Part 2 Cohort 3 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 500 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
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Part 2 Cohort 3 was planned to received 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 500 mg dovitinib.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determination of the MTD of 2X-121 Monotherapy (Number of Subjects With Dose-Limiting Toxicities)
Periodo de tiempo: First 14 days in each Cohort
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To determine the maximum tolerated dose (MTD) of 2X-121 monotherapy given twice daily (BID) in patients with advanced solid tumors.
The MTD was defined as one dose level below the dose in which DLTs were observed in at least 33% of participants in a Cohort during the first 14 days of the treatment period, after addition of subjects following the first reported DLT in a Cohort (if applicable).
Therefore, the table below presents number of subjects with DLTs in each Cohort during the first 14 days of treatment.
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First 14 days in each Cohort
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Determination of the MTD of Dovitinib Given in Combination With 2X-121 (MTD).
Periodo de tiempo: First 14 days of each Cohort
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To determine the maximum tolerated dose (MTD) of dovitinib when given in combination with the MTD of 2X-121 in patients with advanced solid tumors (Part 2 of the study).
The MTD was defined as one dose level below the dose in which DLTs were observed in at least 33% of participants in a Cohort during the first 14 days of the treatment period, after addition of subjects following the first reported DLT in a Cohort (if applicable).
Therefore, this outcome measure planned to evaluate the number of subjects with DLTs in each Cohort during the first 14 days of treatment.
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First 14 days of each Cohort
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Objective Response Rate (ORR) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Periodo de tiempo: From enrollment until end of follow-up.
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ORR is defined as the proportion of subjects who achieve a Complete Response (CR) or Partial Response (PR) as assessed by RECIST v1.1.
Response was evaluated approximately every 8 weeks during the study.
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From enrollment until end of follow-up.
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Duration of Overall Response (DOR) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Periodo de tiempo: From enrollment until end of follow-up.
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Duration of response is defined as the time in months from the first documented complete response or partial response per RECIST v1.1 to disease recurrence of progressive disease, whichever occurs first.
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From enrollment until end of follow-up.
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Progression Free Survival (PFS) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Periodo de tiempo: From enrollment until end of follow-up.
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PFS is defined as the time in months from study treatment initiation to either first observation of progressive disease or death.
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From enrollment until end of follow-up.
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Overall Survival (OS) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Periodo de tiempo: From enrollment until follow-up.
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Overall survival is defined as the time in months from study treatment initiation to death from any cause or last day known to be alive.
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From enrollment until follow-up.
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Maximum Concentration of 2X-121 (Cmax)
Periodo de tiempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of all subsequent cycles (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Area Under the Plasma-time Concentration Curve From Time 0 to the Time of the Last Quantifiable Concentration (AUC0-t)
Periodo de tiempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Area Under the Plasma-time Concentration Curve From Time 0 to Infinity (AUC0-inf)
Periodo de tiempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 samples.
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Cycle 1, Day 1
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Elimination Half-life of 2X-121 (t1/2)
Periodo de tiempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Time to Maximum Plasma Concentration (Tmax)
Periodo de tiempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Total Body Clearance of 2X-121 (Cl/F)
Periodo de tiempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Apparent Volume of Distribution (Vz/F)
Periodo de tiempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Jeremy Graff, Allarity Therapeutics
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- AL-2003
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .