進行性固形腫瘍患者におけるPARPi 2X-121単剤療法の最大耐量（MTD）および2X-121と組み合わせたドビチニブのMTDを決定するための研究

パート1

研究のこの部分では、2X-121 の MTD を決定するための標準的な「3+3」設計が続く加速滴定法に従います。 MTD は、参加者の 33% 以上で用量制限毒性 (DLT) が観察された用量よりも 1 つの用量レベル (コホート) として定義されます。

この試験のサンプル サイズの計算は、次のように行われる従来の 3 + 3 用量漸増スキームに基づいています。

• 被験体は、１人（コホート１）または３人（コホート２～３）の被験体のコホートで治療され、それぞれが同じ用量を受ける。 DLT の評価のために、被験者は 14 日間観察されます。
• コホート 1 では、1 人の被験者が DLT を示さない場合、次の 3 人の被験者のコホートが次に高い用量を投与されます (コホート 2)。 コホート 2 では、3 人の被験者のいずれも DLT を示さない場合、次の 3 人の被験者のコホートが次に高い用量を投与されます (コホート 3)。
• そうではなく、コホートの少なくとも1人の対象がDLTを示す場合、3人の対象のさらなるコホートが、用量を増加させることなく同じ用量レベル(コホート)で治療される。
• この用量で治療された 6 人の被験者のうち正確に 1 人が DLT を示した場合、試験は次に高い用量レベル (コホート) で計画どおりに続行されます。
• この用量で治療された 6 人の被験者のうち 2 人以上の被験者が DLT を示した場合、用量漸増はそのレベルで停止し、次に低い用量が MTD と見なされます。 エスカレーションが停止すると、追加の被験者が MTD で合計 6 人の被験者に治療されます。

パート 1 およびパート 2 におけるコホートのエスカレーション (つまり、あるコホート (用量レベル) から別のコホートへの移行の決定) は、次のすべてのイベントが発生するまで続行されません。

1. 特定のコホート（用量レベル）のすべての研究対象が登録されており、かつ
2. そのようなすべての被験者は、研究治療の開始から少なくとも14日間追跡されています。

3. 治験責任医師（PI）、スポンサーの医療担当者、およびメディカルモニターは、入手可能な安全性データを検討し、以下に概説する DLT のいずれも発生していないと判断し、さらなる用量漸増を推奨します。

   • 血液学

     • -グレード4の好中球減少症[または発熱を伴うグレード3の好中球減少症（腋窩で> 38.5°C）]が7日以上続く
     • -7日以上続くグレード4の血小板減少症（出血を伴うグレード3の血小板減少症）。

   • その他の非血液毒性

     • グレード3の疲労、または東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスの2ポイント低下が7日以上続く。
     • 最大限の薬物療法にもかかわらず、グレード 3 または 4 で持続する吐き気、嘔吐、または下痢。
     • -入院を必要とするグレード3以上の非血液検査異常。

パート 1 で評価される線量レベルを以下に示します。

コホート 1 600 mg (朝の用量: 200 mg + 夕方の用量: 400 mg)

コホート 2 800 mg (朝の用量: 400 mg + 夕方の用量: 400 mg)

コホート 3 1000 mg (朝の用量: 400 mg + 夕方の用量: 600 mg)

最初の治療サイクル (C1D1) の 1 日目に、患者は 1 日 2 回経口カプセルとして 2X-121 単剤療法を投与されます。 各治療サイクルは 28 日間で構成されます。

血液サンプルは、次の時点で 2X-121 PK 分析のために収集されます。

• C1D1: 薬物投与前 (朝の投与)、1 時間 (± 15 分)、3 時間 (± 15 分)、4 時間 (± 15 分)、6 時間 (± 15 分)、12 時間 (± 1 時間、サンプルは夕方の服用前に服用）
• C1D2：薬剤投与前（朝投与）
• C1D7：薬剤投与前（朝投与）
• C1D15：薬剤投与前（朝投与）
• CXD1: 後続のすべての治療サイクルの最初の日の薬物投与 (朝の投与) の前

MTD が決定されると、低用量コホートに登録された被験者は、治験責任医師の裁量により許容される場合、MTD まで用量を増やすことが許可されます。 被験者は、進行性疾患または許容できない毒性または同意の撤回がない限り、治療を継続する資格があります。

パート2

研究のパート2では、患者はパート1で決定された2X-121のMTDと組み合わせてドビチニブを受け取ります。パート2は、2X-121と組み合わせて投与された場合のドビチニブのMTDを決定するために「3 + 3」デザインに従います。 . MTD は、参加者の 33% 以上で用量制限毒性 (DLT) が観察された用量よりも 1 つの用量レベル (コホート) として定義されます。 DLT の定義については、上記のパート 1 を参照してください。

パート 2 で評価される線量レベルを以下に示します。

コホート 1 2X-121 (MTD) + 300 mg ドビチニブ

コホート 2 2X-121 (MTD) + 400 mg ドビチニブ

コホート 3 2X-121 (MTD) + 500 mg ドビチニブ

ドビチニブは、5日間オン/2日間オフのスケジュールで1日1回（朝）投与されます。 28 日周期で、ドビチニブは C1D1 - C1D5、C1D8 - C1D12、C1D15 - C1D19、および C1D22 - C1D26 で投与されます。

血液サンプルは、次の時点で 2X-121 およびドビチニブ PK 分析のために収集されます。

• C1D1: 薬物投与前 (朝の投与)、0.5h (± 15 分)、1h (± 15 分)、2h (± 15 分)、3h (± 15 分)、4h (± 15 分)、6h (± 15 分) 15 分)、8h (± 15 分)、10h (± 1 時間)、12h (± 1 時間、夕方の服用前に服用)
• C1D2：薬剤投与前（朝投与）
• C1D7：薬剤投与前（朝投与）
• C1D15: 薬物投与前 (朝の用量)、0.5h (± 15 分)、1h (± 15 分)、2h (± 15 分)、3h (± 15 分)、4h (± 15 分)、6h (± 15 分) 15 分)、8h (± 15 分)、10h (± 1 時間)、12h (± 1 時間、夕方の服用前に服用)
• CXD1: 後続のすべての治療サイクルの最初の日の薬物投与 (朝の投与) の前

MTD が決定されると、低用量コホートに登録された被験者は、治験責任医師の裁量により許容される場合、MTD まで用量を増やすことが許可されます。 被験者は、進行性疾患または許容できない毒性または同意の撤回がない限り、治療を継続する資格があります。

MTD用量が決定されると、追加の3～6人の患者にドビチニブと組み合わせて2X-121が投与されます。