Studie ke stanovení maximální tolerované dávky (MTD) monoterapie PARPi 2X-121 a MTD dovitinibu v kombinaci s 2X-121 u pacientů s pokročilými solidními nádory
Otevřená multicentrická studie fáze Ib ke stanovení maximální tolerované dávky (MTD) PARPi 2X-121 v monoterapii a MTD dovitinibu v kombinaci s 2X-121 u pacientů s pokročilými solidními nádory
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Část 1
Tato část studie se bude řídit metodou zrychlené titrace následované standardním návrhem "3+3" pro stanovení MTD 2X-121. MTD je definována jako jedna úroveň dávky (kohorta) pod dávkou, ve které byly pozorovány toxicity omezující dávku (DLT) u ≥ 33 % účastníků.
Výpočet velikosti vzorku pro tuto studii je založen na tradičním schématu eskalace dávek 3 + 3, které se provádí následovně:
- Subjekty jsou léčeny v kohortách jednoho (Kohorta 1) nebo tří (Kohorta 2-3) subjektů, přičemž každý dostává stejnou dávku. Pro hodnocení DLT jsou subjekty pozorovány po dobu 14 dnů.
- V kohortě 1, pokud jeden subjekt nevykazuje DLT, další kohorta tří subjektů dostane další vyšší dávku (Kohorta 2). V kohortě 2, pokud žádný ze tří subjektů nevykazuje DLT, další kohorta tří subjektů dostane další vyšší dávku (Kohorta 3).
- V opačném případě, pokud alespoň jeden subjekt z kohorty vykazuje DLT, další kohorta tří subjektů je léčena stejnou hladinou dávky (kohorta) bez eskalace dávky.
- Pokud přesně jeden ze šesti subjektů léčených touto dávkou vykazuje DLT, studie pokračuje podle plánu s další vyšší úrovní dávky (kohorta).
- Pokud dva nebo více subjektů ze šesti subjektů léčených touto dávkou vykazuje DLT, eskalace dávky se zastaví na této úrovni a další nižší dávka se považuje za MTD. Když se eskalace zastaví, budou na MTD ošetřeni další subjekty, a to celkem šesti subjektům.
Eskalace kohorty v části 1 a části 2 (tj. rozhodnutí přejít z jedné kohorty (úroveň dávky) do druhé) nebude pokračovat, dokud nenastanou všechny následující události:
- Všechny subjekty studie v dané kohortě (úroveň dávky) byly zařazeny a
- Všechny takové subjekty byly sledovány po dobu alespoň 14 dnů od zahájení studijní léčby a
Zkoušející (PI), lékař sponzora a lékařský monitor prozkoumali dostupné bezpečnostní údaje a zjistili, že nedošlo k žádné z níže uvedených DLT, a doporučují další zvýšení dávky.
Hematologické
- Neutropenie 4. stupně [nebo neutropenie 3. stupně s horečkou (>38,5 °C v axile)] po dobu ≥ 7 dnů
- Trombocytopenie 4. stupně (trombocytopenie 3. stupně s krvácením) trvající >7 dní.
Jiná nehematologická toxicita
- Únava 3. stupně nebo 2-bodový pokles výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), který přetrvává > 7 dní.
- Nevolnost, zvracení nebo průjem, které přetrvávají na 3. nebo 4. stupni navzdory maximální léčebné terapii.
- Jakékoli nehematologické laboratorní abnormality stupně 3 nebo vyšší, které vyžadují hospitalizaci.
Úrovně dávek, které mají být vyhodnoceny v části 1, jsou uvedeny níže:
Kohorta 1 600 mg (ranní dávka: 200 mg + večerní dávka: 400 mg)
Kohorta 2 800 mg (ranní dávka: 400 mg + večerní dávka: 400 mg)
Kohorta 3 1000 mg (ranní dávka: 400 mg + večerní dávka: 600 mg)
V den 1 prvního léčebného cyklu (C1D1) bude pacientům podávána 2X-121 monoterapie jako perorální kapsle užívané dvakrát denně. Každý léčebný cyklus bude trvat 28 dní.
Vzorky krve budou odebírány pro 2X-121 PK analýzu v následujících časových bodech:
- C1D1: před podáním léku (ranní dávka), 1 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 12 h (± 1 h, vzorek by měl být užité před večerní dávkou)
- C1D2: před podáním léku (ranní dávka)
- C1D7: před podáním léku (ranní dávka)
- C1D15: před podáním léku (ranní dávka)
- CXD1: před podáním léku (ranní dávka) první den všech následujících léčebných cyklů
Jakmile byla stanovena MTD, bude subjektům zařazeným do kohort s nižší dávkou umožněno zvýšit dávku na MTD, pokud je to přijatelné podle uvážení zkoušejícího. Subjekty budou způsobilé pro pokračování v léčbě v nepřítomnosti progresivního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo odvolání souhlasu.
Část 2
V části 2 studie budou pacienti dostávat dovitinib v kombinaci s MTD 2X-121 stanovenou v části 1. Část 2 se bude řídit návrhem „3+3“ pro stanovení MTD dovitinibu při podávání v kombinaci s 2X-121 . MTD je definována jako jedna úroveň dávky (kohorta) pod dávkou, ve které byly pozorovány toxicity omezující dávku (DLT) u ≥ 33 % účastníků. Viz Část 1 výše pro definici DLT.
Úrovně dávek, které mají být vyhodnoceny v části 2, jsou uvedeny níže:
Skupina 1 2X-121 (MTD) + 300 mg dovitinibu
Skupina 2 2X-121 (MTD) + 400 mg dovitinibu
Kohorta 3 2X-121 (MTD) + 500 mg dovitinibu
Dovitinib se bude podávat jednou denně (ráno) v režimu 5 dnů na/2 dny bez léčby. Ve 28denním cyklu bude dovitinib podáván C1D1 - C1D5, C1D8 - C1D12, C1D15 - C1D19 a C1D22 - C1D26.
Vzorky krve budou odebírány pro 2X-121 a dovitinib PK analýzy v následujících časových bodech:
- C1D1: před podáním léku (ranní dávka), 0,5 h (± 15 min), 1 h (± 15 min), 2 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 8 h (± 15 min), 10 h (± 1 h), 12 h (± 1 h, užít před večerní dávkou)
- C1D2: před podáním léku (ranní dávka)
- C1D7: před podáním léku (ranní dávka)
- C1D15: před podáním léku (ranní dávka), 0,5 h (± 15 min), 1 h (± 15 min), 2 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 8 h (± 15 min), 10 h (± 1 h), 12 h (± 1 h, užít před večerní dávkou)
- CXD1: před podáním léku (ranní dávka) první den všech následujících léčebných cyklů
Jakmile byla stanovena MTD, bude subjektům zařazeným do kohort s nižší dávkou umožněno zvýšit dávku na MTD, pokud je to přijatelné podle uvážení zkoušejícího. Subjekty budou způsobilé pro pokračování v léčbě v nepřítomnosti progresivního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo odvolání souhlasu.
Dalších 3–6 pacientů dostane 2X-121 v kombinaci s dovitinibem, jakmile bude stanovena dávka MTD.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
North Carolina
-
Huntersville, North Carolina, Spojené státy, 28078
- Carolina Biooncology
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, Spojené státy, 73104
- Stephenson Cancer Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 18 let nebo starší.
- Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný solidní nádor.
- Dostupná biopsie nádoru (nejnovější) pro analýzu DRP®.
- Pokud je to možné, měřitelné onemocnění pomocí CT nebo MRI.
- Stav výkonu ECOG ≤ 1.
- Obnoveno do platové třídy
- Od jakékoli předchozí operace nebo terapie G-CSF a GM-CSF musí uplynout ≥ 2 týdny.
- Pacienti s intrakraniálním onemocněním musí být na stabilní nebo snížené úrovni steroidní terapie (např. dexamethason) po dobu nejméně 7 dnů před výchozí MRI. Neenzymatická indukující antiepileptika jsou povolena.
Přiměřené podmínky, jak dokládají následující klinické laboratorní hodnoty:
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5 x 10³/ml)
- Hemoglobin > 10,0 g/dl
- Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 10⁹/L)
- Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN nebo ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
- Sérový bilirubin ≤ 1,5 ULN
- Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
- Kreatinin ≤ 1,5 ULN
- Dusík močoviny v krvi (BUN) ≤2X ULN.
- Očekávaná délka života rovná nebo delší než 3 měsíce.
- Subjekt je ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii po přečtení formuláře informovaného souhlasu a poskytnutých informací a měl příležitost diskutovat o studii se zkoušejícím nebo navrženou osobou.
- Subjekt je schopen uspokojivě komunikovat se zkoušejícím a účastnit se a dodržovat požadavky studie.
- Subjekt je schopen porozumět povaze studie a případným rizikům spojeným s účastí v ní.
- Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku. Zúčastnit se mohou ženy ve fertilním věku (WOCBP) a ženy ve fertilním věku. Ženy ve fertilním věku i ženy ve fertilním věku by měly používat schválenou metodu antikoncepce a souhlasit s tím, že tuto metodu budou nadále používat po dobu trvání studie (a po dobu 90 dnů po užití poslední dávky studovaného léku).
Mezi přijatelné metody antikoncepce patří abstinence, užívání hormonální antikoncepce (perorální, implantované nebo injekčně) ze strany ženy/partnerky ve spojení s bariérovou metodou (pouze WOCBP) (např. , houbičky a film), použití nitroděložního tělíska (IUD) pacientkou/partnerkou, nebo pokud je subjekt/partnerka chirurgicky sterilní po dobu alespoň tří měsíců před screeningem nebo 2 roky po menopauze v době screeningu. Všichni muži/partneři musí souhlasit s důsledným a správným používáním kondomu po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po užití studovaného léku. Subjekty navíc nesmí darovat sperma po dobu trvání studie a 90 dnů po užití studovaného léku.
-
Kritéria vyloučení:
- Souběžná chemoterapie, radioterapie, hormonální terapie nebo jiné zkoušené léčivo s výjimkou stavů, které s onemocněním nesouvisejí (např. inzulín pro diabetes) během období studie.
- Jiné malignity s výjimkou kurativního nemelanomového kožního karcinomu nebo cervikálního karcinomu in situ během 5 let před vstupem do studie.
- Jakákoli aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální antibiotickou léčbu.
Anamnéza koagulační nebo krvácivé poruchy nebo subjekt v současné době užívající terapeutickou antikoagulační medikaci.
Poznámka: Profylaktické dávky heparinu nebo nízkomolekulárního heparinu jsou povoleny.
- Známá HIV pozitivita.
- Známá aktivní hepatitida B nebo C.
Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění:
- Cévní mozková příhoda během ≤ 6 měsíců před 1. dnem
- Přechodná ischemická ataka (TIA) během ≤ 6 měsíců před 1. dnem
- Infarkt myokardu během ≤ 6 měsíců před 1. dnem
- Nestabilní angina pectoris
- New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání (CHF)
- Závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
- Jiné léky nebo stavy, včetně chirurgického zákroku, které by podle názoru zkoušejícího z bezpečnostních důvodů kontraindikovaly účast ve studii nebo narušovaly interpretaci výsledků studie.
- Neschopnost užívat perorální léky nebo malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit biologickou dostupnost 2X-121 a dovitinibu.
- Vyžaduje okamžitou paliativní léčbu jakéhokoli druhu včetně chirurgického zákroku a/nebo radioterapie.
Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící (těhotenský test s pozitivním výsledkem před vstupem do studie).
-
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: 2X-121 600 mg
Subjects receiving 600 mg 2X-121 BID (200 mg morning + 400 mg evening)
|
Part 1 Cohort 1 receives 600 mg 2X-121 BID (200 mg morning + 400 mg evening)
|
|
Experimentální: 2X-121 800 mg
Subjects receiving 800 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 400 mg evening)
|
Part 1 Cohort 2 receives 800 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 400 mg evening)
|
|
Experimentální: 2X-121 1000 mg
Subjects receiving 1000 mg BID (400 mg morning + 600 mg evening)
|
Part 1 Cohort 3 receives 1000 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 600 mg evening)
|
|
Experimentální: Combination 2X-121 + 300 mg dovitinib
Part 2 Cohort 1 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 300 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
|
Part 2 Cohort 1 planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 300 mg dovitinib.
|
|
Experimentální: Combination 2X-121 + 400 mg dovitinib
Part 2 Cohort 2 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 400 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
|
Part 2 Cohort 2 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 400 mg dovitinib.
|
|
Experimentální: Combination 2X-121 + 500 mg dovitinib
Part 2 Cohort 3 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 500 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
|
Part 2 Cohort 3 was planned to received 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 500 mg dovitinib.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Determination of the MTD of 2X-121 Monotherapy (Number of Subjects With Dose-Limiting Toxicities)
Časové okno: First 14 days in each Cohort
|
To determine the maximum tolerated dose (MTD) of 2X-121 monotherapy given twice daily (BID) in patients with advanced solid tumors.
The MTD was defined as one dose level below the dose in which DLTs were observed in at least 33% of participants in a Cohort during the first 14 days of the treatment period, after addition of subjects following the first reported DLT in a Cohort (if applicable).
Therefore, the table below presents number of subjects with DLTs in each Cohort during the first 14 days of treatment.
|
First 14 days in each Cohort
|
|
Determination of the MTD of Dovitinib Given in Combination With 2X-121 (MTD).
Časové okno: First 14 days of each Cohort
|
To determine the maximum tolerated dose (MTD) of dovitinib when given in combination with the MTD of 2X-121 in patients with advanced solid tumors (Part 2 of the study).
The MTD was defined as one dose level below the dose in which DLTs were observed in at least 33% of participants in a Cohort during the first 14 days of the treatment period, after addition of subjects following the first reported DLT in a Cohort (if applicable).
Therefore, this outcome measure planned to evaluate the number of subjects with DLTs in each Cohort during the first 14 days of treatment.
|
First 14 days of each Cohort
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Objective Response Rate (ORR) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Časové okno: From enrollment until end of follow-up.
|
ORR is defined as the proportion of subjects who achieve a Complete Response (CR) or Partial Response (PR) as assessed by RECIST v1.1.
Response was evaluated approximately every 8 weeks during the study.
|
From enrollment until end of follow-up.
|
|
Duration of Overall Response (DOR) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Časové okno: From enrollment until end of follow-up.
|
Duration of response is defined as the time in months from the first documented complete response or partial response per RECIST v1.1 to disease recurrence of progressive disease, whichever occurs first.
|
From enrollment until end of follow-up.
|
|
Progression Free Survival (PFS) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Časové okno: From enrollment until end of follow-up.
|
PFS is defined as the time in months from study treatment initiation to either first observation of progressive disease or death.
|
From enrollment until end of follow-up.
|
|
Overall Survival (OS) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Časové okno: From enrollment until follow-up.
|
Overall survival is defined as the time in months from study treatment initiation to death from any cause or last day known to be alive.
|
From enrollment until follow-up.
|
|
Maximum Concentration of 2X-121 (Cmax)
Časové okno: Cycle 1, Day 1
|
PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of all subsequent cycles (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
|
Cycle 1, Day 1
|
|
Area Under the Plasma-time Concentration Curve From Time 0 to the Time of the Last Quantifiable Concentration (AUC0-t)
Časové okno: Cycle 1, Day 1
|
PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
|
Cycle 1, Day 1
|
|
Area Under the Plasma-time Concentration Curve From Time 0 to Infinity (AUC0-inf)
Časové okno: Cycle 1, Day 1
|
PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 samples.
|
Cycle 1, Day 1
|
|
Elimination Half-life of 2X-121 (t1/2)
Časové okno: Cycle 1, Day 1
|
PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
|
Cycle 1, Day 1
|
|
Time to Maximum Plasma Concentration (Tmax)
Časové okno: Cycle 1, Day 1
|
PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
|
Cycle 1, Day 1
|
|
Total Body Clearance of 2X-121 (Cl/F)
Časové okno: Cycle 1, Day 1
|
PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
|
Cycle 1, Day 1
|
|
Apparent Volume of Distribution (Vz/F)
Časové okno: Cycle 1, Day 1
|
PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
|
Cycle 1, Day 1
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Jeremy Graff, Allarity Therapeutics
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- AL-2003
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .