Studie ke stanovení maximální tolerované dávky (MTD) monoterapie PARPi 2X-121 a MTD dovitinibu v kombinaci s 2X-121 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Část 1

Tato část studie se bude řídit metodou zrychlené titrace následované standardním návrhem "3+3" pro stanovení MTD 2X-121. MTD je definována jako jedna úroveň dávky (kohorta) pod dávkou, ve které byly pozorovány toxicity omezující dávku (DLT) u ≥ 33 % účastníků.

Výpočet velikosti vzorku pro tuto studii je založen na tradičním schématu eskalace dávek 3 + 3, které se provádí následovně:

• Subjekty jsou léčeny v kohortách jednoho (Kohorta 1) nebo tří (Kohorta 2-3) subjektů, přičemž každý dostává stejnou dávku. Pro hodnocení DLT jsou subjekty pozorovány po dobu 14 dnů.
• V kohortě 1, pokud jeden subjekt nevykazuje DLT, další kohorta tří subjektů dostane další vyšší dávku (Kohorta 2). V kohortě 2, pokud žádný ze tří subjektů nevykazuje DLT, další kohorta tří subjektů dostane další vyšší dávku (Kohorta 3).
• V opačném případě, pokud alespoň jeden subjekt z kohorty vykazuje DLT, další kohorta tří subjektů je léčena stejnou hladinou dávky (kohorta) bez eskalace dávky.
• Pokud přesně jeden ze šesti subjektů léčených touto dávkou vykazuje DLT, studie pokračuje podle plánu s další vyšší úrovní dávky (kohorta).
• Pokud dva nebo více subjektů ze šesti subjektů léčených touto dávkou vykazuje DLT, eskalace dávky se zastaví na této úrovni a další nižší dávka se považuje za MTD. Když se eskalace zastaví, budou na MTD ošetřeni další subjekty, a to celkem šesti subjektům.

Eskalace kohorty v části 1 a části 2 (tj. rozhodnutí přejít z jedné kohorty (úroveň dávky) do druhé) nebude pokračovat, dokud nenastanou všechny následující události:

1. Všechny subjekty studie v dané kohortě (úroveň dávky) byly zařazeny a
2. Všechny takové subjekty byly sledovány po dobu alespoň 14 dnů od zahájení studijní léčby a

3. Zkoušející (PI), lékař sponzora a lékařský monitor prozkoumali dostupné bezpečnostní údaje a zjistili, že nedošlo k žádné z níže uvedených DLT, a doporučují další zvýšení dávky.

   • Hematologické

     • Neutropenie 4. stupně [nebo neutropenie 3. stupně s horečkou (>38,5 °C v axile)] po dobu ≥ 7 dnů
     • Trombocytopenie 4. stupně (trombocytopenie 3. stupně s krvácením) trvající >7 dní.

   • Jiná nehematologická toxicita

     • Únava 3. stupně nebo 2-bodový pokles výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), který přetrvává > 7 dní.
     • Nevolnost, zvracení nebo průjem, které přetrvávají na 3. nebo 4. stupni navzdory maximální léčebné terapii.
     • Jakékoli nehematologické laboratorní abnormality stupně 3 nebo vyšší, které vyžadují hospitalizaci.

Úrovně dávek, které mají být vyhodnoceny v části 1, jsou uvedeny níže:

Kohorta 1 600 mg (ranní dávka: 200 mg + večerní dávka: 400 mg)

Kohorta 2 800 mg (ranní dávka: 400 mg + večerní dávka: 400 mg)

Kohorta 3 1000 mg (ranní dávka: 400 mg + večerní dávka: 600 mg)

V den 1 prvního léčebného cyklu (C1D1) bude pacientům podávána 2X-121 monoterapie jako perorální kapsle užívané dvakrát denně. Každý léčebný cyklus bude trvat 28 dní.

Vzorky krve budou odebírány pro 2X-121 PK analýzu v následujících časových bodech:

• C1D1: před podáním léku (ranní dávka), 1 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 12 h (± 1 h, vzorek by měl být užité před večerní dávkou)
• C1D2: před podáním léku (ranní dávka)
• C1D7: před podáním léku (ranní dávka)
• C1D15: před podáním léku (ranní dávka)
• CXD1: před podáním léku (ranní dávka) první den všech následujících léčebných cyklů

Jakmile byla stanovena MTD, bude subjektům zařazeným do kohort s nižší dávkou umožněno zvýšit dávku na MTD, pokud je to přijatelné podle uvážení zkoušejícího. Subjekty budou způsobilé pro pokračování v léčbě v nepřítomnosti progresivního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo odvolání souhlasu.

Část 2

V části 2 studie budou pacienti dostávat dovitinib v kombinaci s MTD 2X-121 stanovenou v části 1. Část 2 se bude řídit návrhem „3+3“ pro stanovení MTD dovitinibu při podávání v kombinaci s 2X-121 . MTD je definována jako jedna úroveň dávky (kohorta) pod dávkou, ve které byly pozorovány toxicity omezující dávku (DLT) u ≥ 33 % účastníků. Viz Část 1 výše pro definici DLT.

Úrovně dávek, které mají být vyhodnoceny v části 2, jsou uvedeny níže:

Skupina 1 2X-121 (MTD) + 300 mg dovitinibu

Skupina 2 2X-121 (MTD) + 400 mg dovitinibu

Kohorta 3 2X-121 (MTD) + 500 mg dovitinibu

Dovitinib se bude podávat jednou denně (ráno) v režimu 5 dnů na/2 dny bez léčby. Ve 28denním cyklu bude dovitinib podáván C1D1 - C1D5, C1D8 - C1D12, C1D15 - C1D19 a C1D22 - C1D26.

Vzorky krve budou odebírány pro 2X-121 a dovitinib PK analýzy v následujících časových bodech:

• C1D1: před podáním léku (ranní dávka), 0,5 h (± 15 min), 1 h (± 15 min), 2 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 8 h (± 15 min), 10 h (± 1 h), 12 h (± 1 h, užít před večerní dávkou)
• C1D2: před podáním léku (ranní dávka)
• C1D7: před podáním léku (ranní dávka)
• C1D15: před podáním léku (ranní dávka), 0,5 h (± 15 min), 1 h (± 15 min), 2 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 8 h (± 15 min), 10 h (± 1 h), 12 h (± 1 h, užít před večerní dávkou)
• CXD1: před podáním léku (ranní dávka) první den všech následujících léčebných cyklů

Jakmile byla stanovena MTD, bude subjektům zařazeným do kohort s nižší dávkou umožněno zvýšit dávku na MTD, pokud je to přijatelné podle uvážení zkoušejícího. Subjekty budou způsobilé pro pokračování v léčbě v nepřítomnosti progresivního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo odvolání souhlasu.

Dalších 3–6 pacientů dostane 2X-121 v kombinaci s dovitinibem, jakmile bude stanovena dávka MTD.