Estudo para Determinar a Dose Máxima Tolerada (MTD) de PARPi 2X-121 em Monoterapia e a MTD de Dovitinibe em Combinação com 2X-121 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados
Um estudo de Fase Ib, aberto, multicêntrico para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de monoterapia com PARPi 2X-121 e a MTD de dovitinibe em combinação com 2X-121 em pacientes com tumores sólidos avançados
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Parte 1
Esta parte do estudo seguirá um método de titulação acelerada seguido por um projeto padrão "3+3" para determinar o MTD de 2X-121. O MTD é definido como um nível de dose (coorte) abaixo da dose em que toxicidades limitantes de dose (DLTs) foram observadas em ≥ 33% dos participantes.
O cálculo do tamanho da amostra para este estudo é baseado no esquema tradicional de escalonamento de 3 + 3 doses, que é conduzido da seguinte forma:
- Os indivíduos são tratados em coortes de um (Coorte 1) ou três (Coortes 2-3), cada um recebendo a mesma dose. Para a avaliação de um DLT, os indivíduos são observados por 14 dias.
- Na Coorte 1, se um indivíduo não apresentar um DLT, a próxima coorte de três indivíduos receberá a próxima dose mais alta (Coorte 2). Na Coorte 2, se nenhum dos três indivíduos apresentar um DLT, a próxima coorte de três indivíduos receberá a próxima dose mais alta (Coorte 3).
- Caso contrário, se pelo menos um sujeito de uma coorte exibir um DLT, uma outra coorte de três sujeitos será tratada no mesmo nível de dose (coorte) sem aumentar a dose.
- Se exatamente um dos seis indivíduos tratados nesta dose apresentar um DLT, o ensaio continua conforme planejado no próximo nível de dose mais alto (coorte).
- Se dois ou mais indivíduos dos seis indivíduos tratados com esta dose apresentarem um DLT, o escalonamento da dose para nesse nível e a próxima dose mais baixa é considerada como o MTD. Quando o escalonamento terminar, assuntos adicionais serão tratados no MTD para um total de seis assuntos.
A escalação da coorte na Parte 1 e Parte 2 (ou seja, a decisão de progredir de uma coorte (nível de dose) para outra) não prosseguirá até que todos os seguintes eventos tenham ocorrido:
- Todos os sujeitos do estudo em uma determinada coorte (nível de dose) foram inscritos e
- Todos esses indivíduos foram acompanhados por pelo menos 14 dias desde o início do tratamento do estudo e
O Investigador (PI), o Diretor Médico do Patrocinador e o Monitor Médico revisaram os dados de segurança disponíveis, determinaram que nenhum dos DLTs descritos abaixo ocorreu e recomendam aumento adicional da dose
hematológico
- Neutropenia de grau 4 [ou neutropenia de grau 3 com febre (>38,5 °C na axila)] por ≥ 7 dias
- Trombocitopenia de grau 4 (trombocitopenia de grau 3 com sangramento) com duração >7 dias.
Outra toxicidade não hematológica
- Fadiga de grau 3 ou um declínio de 2 pontos no estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que persiste por > 7 dias.
- Náuseas, vômitos ou diarreia que persistem no Grau 3 ou 4, apesar da terapia médica máxima.
- Qualquer anormalidade laboratorial não hematológica de Grau 3 ou superior que requeira hospitalização.
Os níveis de dose a serem avaliados na Parte 1 são mostrados abaixo:
Coorte 1 600 mg (dose matinal: 200 mg + dose noturna: 400 mg)
Coorte 2 800 mg (dose matinal: 400 mg + dose noturna: 400 mg)
Coorte 3 1000 mg (dose matinal: 400 mg + dose noturna: 600 mg)
No Dia 1 do primeiro ciclo de tratamento (C1D1), os pacientes receberão monoterapia 2X-121 como cápsulas orais tomadas duas vezes ao dia. Cada ciclo de tratamento consistirá em 28 dias.
Amostras de sangue serão coletadas para análise 2X-121 PK nos seguintes pontos de tempo:
- C1D1: antes da administração do medicamento (dose matinal), 1 h (± 15 min), 3h (± 15 min), 4h (± 15 min), 6h (± 15 min), 12h (± 1 h, a amostra deve ser tomada antes da dose da noite)
- C1D2: antes da administração do medicamento (dose matinal)
- C1D7: antes da administração do medicamento (dose matinal)
- C1D15: antes da administração do medicamento (dose matinal)
- CXD1: antes da administração do medicamento (dose matinal) para o primeiro dia de todos os ciclos de tratamento subsequentes
Uma vez que o MTD tenha sido determinado, os indivíduos inscritos em coortes de dose mais baixa poderão aumentar a dose para o MTD, se aceitável a critério do investigador. Os indivíduos serão elegíveis para continuar o tratamento na ausência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento.
Parte 2
Na Parte 2 do estudo, os pacientes receberão dovitinibe em combinação com o MTD de 2X-121 determinado na Parte 1. A Parte 2 seguirá um desenho "3+3" para determinar o MTD de dovitinibe quando administrado em combinação com 2X-121 . O MTD é definido como um nível de dose (coorte) abaixo da dose em que toxicidades limitantes de dose (DLTs) foram observadas em ≥ 33% dos participantes. Consulte a Parte 1 acima para a definição de DLTs.
Os níveis de dose a serem avaliados na Parte 2 são mostrados abaixo:
Coorte 1 2X-121 (MTD) + 300 mg de dovitinibe
Coorte 2 2X-121 (MTD) + 400 mg de dovitinibe
Coorte 3 2X-121 (MTD) + 500 mg de dovitinibe
Dovitinib será administrado uma vez por dia (manhã) num esquema de 5 dias de toma/2 dias de folga. Em um ciclo de 28 dias, dovitinibe será administrado C1D1 - C1D5, C1D8 - C1D12, C1D15 - C1D19 e C1D22 - C1D26.
Amostras de sangue serão coletadas para análises farmacocinéticas 2X-121 e dovitinibe nos seguintes pontos de tempo:
- C1D1: antes da administração do medicamento (dose matinal), 0,5h (± 15 min), 1h (± 15 min), 2h (± 15 min), 3h (± 15 min), 4h (± 15 min), 6h (± 15 min), 8h (± 15 min), 10h (± 1 h), 12h (± 1 h, a ser tomada antes da dose noturna)
- C1D2: antes da administração do medicamento (dose matinal)
- C1D7: antes da administração do medicamento (dose matinal)
- C1D15: antes da administração do medicamento (dose matinal), 0,5h (± 15 min), 1h (± 15 min), 2h (± 15 min), 3h (± 15 min), 4h (± 15 min), 6h (± 15 min), 8h (± 15 min), 10h (± 1 h), 12h (± 1 h, a ser tomada antes da dose noturna)
- CXD1: antes da administração do medicamento (dose matinal) para o primeiro dia de todos os ciclos de tratamento subsequentes
Uma vez que o MTD tenha sido determinado, os indivíduos inscritos em coortes de dose mais baixa poderão aumentar a dose para o MTD, se aceitável a critério do investigador. Os indivíduos serão elegíveis para continuar o tratamento na ausência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento.
Outros 3-6 pacientes receberão 2X-121 em combinação com dovitinibe, uma vez que a dose de MTD seja determinada.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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North Carolina
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Huntersville, North Carolina, Estados Unidos, 28078
- Carolina Biooncology
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
- Stephenson Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 18 anos ou mais.
- Tumor sólido documentado histologicamente ou citologicamente.
- Biópsia de tumor disponível (mais recente) para análise DRP®.
- Doença mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, se possível.
- Status de desempenho de ECOG ≤ 1.
- Recuperado para Grau
- ≥ 2 semanas devem ter decorrido desde qualquer cirurgia ou terapia anterior com G-CSF e GM-CSF.
- Pacientes com doença intracraniana devem estar em nível estável ou reduzido de terapia com esteroides (por exemplo, dexametasona) por pelo menos 7 dias antes da RM basal. Drogas antiepilépticas indutoras não enzimáticas são permitidas.
Condições adequadas, conforme evidenciado pelos seguintes valores laboratoriais clínicos:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5 x 10³/mL)
- Hemoglobina > 10,0 g/dL
- Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 10⁹/L)
- Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN ou ≤ 5x LSN na presença de metástases hepáticas
- Bilirrubina sérica ≤ 1,5 LSN
- Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
- Creatinina ≤ 1,5 LSN
- Azoto ureico no sangue (BUN) ≤2X LSN.
- Esperança de vida igual ou superior a 3 meses.
- O sujeito está disposto a fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo após ler o formulário de consentimento informado e as informações fornecidas e teve a oportunidade de discutir o estudo com o investigador ou pessoa designada.
- O sujeito é capaz de se comunicar satisfatoriamente com o investigador e de participar e cumprir os requisitos do estudo.
- O sujeito é capaz de entender a natureza do estudo e quaisquer perigos potenciais associados à participação nele.
- Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e Mulheres sem potencial para engravidar são elegíveis para participar. Tanto as mulheres com potencial para engravidar quanto as mulheres sem potencial para engravidar devem usar um método anticoncepcional aprovado e concordar em continuar a usar esse método durante o estudo (e por 90 dias após tomar a última dose do medicamento do estudo).
Métodos aceitáveis de contracepção incluem abstinência, uso feminino de contraceptivo hormonal (oral, implantado ou injetado) em conjunto com um método de barreira (somente WOCBP) (por exemplo, diafragma, capuz cervical, preservativo masculino e preservativo feminino e espuma espermicida , esponjas e filme), uso de um dispositivo intra-uterino (DIU) pela mulher/parceiro, ou se a mulher/parceiro for cirurgicamente estéril por pelo menos três meses antes da triagem ou 2 anos após a menopausa no momento da triagem. Todos os indivíduos/parceiros do sexo masculino devem concordar em usar preservativo de forma consistente e correta durante o estudo e por 90 dias após tomar o medicamento do estudo. Além disso, os indivíduos não podem doar esperma durante o estudo e por 90 dias após tomar o medicamento do estudo.
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Critério de exclusão:
- Quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal ou outro medicamento experimental concomitante, exceto condições não relacionadas à doença (por exemplo, insulina para diabetes) durante o período do estudo.
- Outra malignidade com exceção de câncer de pele não melanoma tratado curativamente ou carcinoma cervical in situ dentro de 5 anos antes de entrar no estudo.
- Qualquer infecção ativa que requeira tratamento antibiótico parenteral ou oral.
Histórico de distúrbio de coagulação ou sangramento ou sujeito atualmente em uso de medicação terapêutica anticoagulante.
Nota: Doses profiláticas de heparina ou heparina de baixo peso molecular são permitidas.
- Positividade para HIV conhecida.
- Hepatite B ou C ativa conhecida.
Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular:
- AVC dentro de ≤ 6 meses antes do dia 1
- Ataque isquêmico transitório (AIT) ≤ 6 meses antes do dia 1
- Infarto do miocárdio em ≤ 6 meses antes do dia 1
- angina instável
- New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
- Arritmia cardíaca grave que requer medicação.
- Outros medicamentos ou condições, incluindo cirurgia, que, na opinião do investigador, contra-indicariam a participação no estudo por motivos de segurança ou interfeririam na interpretação dos resultados do estudo.
- Incapacidade de tomar medicação oral ou síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia ou vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade de 2X-121 e dovitinibe.
- Requer tratamento paliativo imediato de qualquer tipo, incluindo cirurgia e/ou radioterapia.
Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando (teste de gravidez com resultado positivo antes da entrada no estudo).
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Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 2X-121 600 mg
Subjects receiving 600 mg 2X-121 BID (200 mg morning + 400 mg evening)
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Part 1 Cohort 1 receives 600 mg 2X-121 BID (200 mg morning + 400 mg evening)
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Experimental: 2X-121 800 mg
Subjects receiving 800 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 400 mg evening)
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Part 1 Cohort 2 receives 800 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 400 mg evening)
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Experimental: 2X-121 1000 mg
Subjects receiving 1000 mg BID (400 mg morning + 600 mg evening)
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Part 1 Cohort 3 receives 1000 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 600 mg evening)
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Experimental: Combination 2X-121 + 300 mg dovitinib
Part 2 Cohort 1 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 300 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
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Part 2 Cohort 1 planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 300 mg dovitinib.
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Experimental: Combination 2X-121 + 400 mg dovitinib
Part 2 Cohort 2 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 400 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
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Part 2 Cohort 2 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 400 mg dovitinib.
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Experimental: Combination 2X-121 + 500 mg dovitinib
Part 2 Cohort 3 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 500 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
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Part 2 Cohort 3 was planned to received 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 500 mg dovitinib.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Determination of the MTD of 2X-121 Monotherapy (Number of Subjects With Dose-Limiting Toxicities)
Prazo: First 14 days in each Cohort
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To determine the maximum tolerated dose (MTD) of 2X-121 monotherapy given twice daily (BID) in patients with advanced solid tumors.
The MTD was defined as one dose level below the dose in which DLTs were observed in at least 33% of participants in a Cohort during the first 14 days of the treatment period, after addition of subjects following the first reported DLT in a Cohort (if applicable).
Therefore, the table below presents number of subjects with DLTs in each Cohort during the first 14 days of treatment.
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First 14 days in each Cohort
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Determination of the MTD of Dovitinib Given in Combination With 2X-121 (MTD).
Prazo: First 14 days of each Cohort
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To determine the maximum tolerated dose (MTD) of dovitinib when given in combination with the MTD of 2X-121 in patients with advanced solid tumors (Part 2 of the study).
The MTD was defined as one dose level below the dose in which DLTs were observed in at least 33% of participants in a Cohort during the first 14 days of the treatment period, after addition of subjects following the first reported DLT in a Cohort (if applicable).
Therefore, this outcome measure planned to evaluate the number of subjects with DLTs in each Cohort during the first 14 days of treatment.
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First 14 days of each Cohort
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Objective Response Rate (ORR) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Prazo: From enrollment until end of follow-up.
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ORR is defined as the proportion of subjects who achieve a Complete Response (CR) or Partial Response (PR) as assessed by RECIST v1.1.
Response was evaluated approximately every 8 weeks during the study.
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From enrollment until end of follow-up.
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Duration of Overall Response (DOR) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Prazo: From enrollment until end of follow-up.
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Duration of response is defined as the time in months from the first documented complete response or partial response per RECIST v1.1 to disease recurrence of progressive disease, whichever occurs first.
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From enrollment until end of follow-up.
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Progression Free Survival (PFS) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Prazo: From enrollment until end of follow-up.
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PFS is defined as the time in months from study treatment initiation to either first observation of progressive disease or death.
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From enrollment until end of follow-up.
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Overall Survival (OS) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Prazo: From enrollment until follow-up.
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Overall survival is defined as the time in months from study treatment initiation to death from any cause or last day known to be alive.
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From enrollment until follow-up.
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Maximum Concentration of 2X-121 (Cmax)
Prazo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of all subsequent cycles (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Area Under the Plasma-time Concentration Curve From Time 0 to the Time of the Last Quantifiable Concentration (AUC0-t)
Prazo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Area Under the Plasma-time Concentration Curve From Time 0 to Infinity (AUC0-inf)
Prazo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 samples.
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Cycle 1, Day 1
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Elimination Half-life of 2X-121 (t1/2)
Prazo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Time to Maximum Plasma Concentration (Tmax)
Prazo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Total Body Clearance of 2X-121 (Cl/F)
Prazo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Apparent Volume of Distribution (Vz/F)
Prazo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Jeremy Graff, Allarity Therapeutics
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- AL-2003
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .