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Studio per determinare la dose massima tollerata (MTD) di PARPi 2X-121 in monoterapia e la MTD di Dovitinib in combinazione con 2X-121 in pazienti con tumori solidi avanzati

19 luglio 2023 aggiornato da: Allarity Therapeutics

Uno studio di fase Ib, in aperto, multicentrico per determinare la dose massima tollerata (MTD) della monoterapia con PARPi 2X-121 e la dose massima tollerata di Dovitinib in combinazione con 2X-121 in pazienti con tumori solidi avanzati

Questo è uno studio di Fase Ib, in due parti, multicentrico. Nella Parte 1, lo studio valuterà la sicurezza e la tollerabilità, l'attività antitumorale, la farmacocinetica e determinerà la dose massima tollerata (MTD) della monoterapia 2X-121 (al regime BID) in pazienti con tumori solidi avanzati. Nella Parte 2, lo studio valuterà la sicurezza e la tollerabilità, l'attività antitumorale, la farmacocinetica e determinerà l'MTD di dovitinib quando somministrato in combinazione con l'MTD di 2X-121 determinato nella Parte 1.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Parte 1

Questa parte dello studio seguirà un metodo di titolazione accelerato seguito da un disegno standard "3+3" per determinare l'MTD di 2X-121. L'MTD è definito come un livello di dose (coorte) al di sotto della dose in cui sono state osservate tossicità limitanti la dose (DLT) in ≥ 33% ​​dei partecipanti.

Il calcolo della dimensione del campione per questo studio si basa sul tradizionale schema di escalation della dose 3 + 3 che viene condotto come segue:

  • I soggetti sono trattati in coorti di uno (Coorte 1) o tre (Coorti 2-3) soggetti, ciascuno dei quali riceve la stessa dose. Per la valutazione di un DLT, i soggetti vengono osservati per 14 giorni.
  • Nella Coorte 1, se un soggetto non presenta una DLT, la successiva coorte di tre soggetti riceverà la successiva dose più alta (Coorte 2). Nella Coorte 2, se nessuno dei tre soggetti presenta una DLT, la successiva coorte di tre soggetti riceverà la successiva dose più alta (Coorte 3).
  • Altrimenti, se almeno un soggetto di una coorte presenta una DLT, un'ulteriore coorte di tre soggetti viene trattata allo stesso livello di dose (coorte) senza aumentare la dose.
  • Se esattamente uno dei sei soggetti trattati con questa dose presenta una DLT, lo studio continua come previsto al successivo livello di dose più elevato (coorte).
  • Se due o più soggetti su sei soggetti trattati con questa dose presentano una DLT, l'aumento della dose si interrompe a quel livello e la successiva dose inferiore viene considerata come MTD. Quando l'escalation sarà terminata, altri soggetti verranno trattati presso l'MTD per un totale di sei soggetti.

L'escalation della coorte nella Parte 1 e nella Parte 2 (ovvero, la decisione di passare da una coorte (livello di dose) a un'altra) non procederà finché non si saranno verificati tutti i seguenti eventi:

  1. Sono stati arruolati tutti i soggetti dello studio in una data coorte (livello di dose) e
  2. Tutti questi soggetti sono stati seguiti per almeno 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio e

  3. Lo sperimentatore (PI), l'ufficiale medico dello sponsor e il supervisore medico hanno esaminato i dati di sicurezza disponibili, stabilito che non si è verificata nessuna delle DLT descritte di seguito e raccomandano un'ulteriore escalation della dose

    • Ematologico

      • Neutropenia di grado 4 [o neutropenia di grado 3 con febbre (>38,5 °C all'ascella)] per ≥ 7 giorni
      • Trombocitopenia di grado 4 (trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento) di durata >7 giorni.

    • Altra tossicità non ematologica

      • Affaticamento di grado 3 o calo di 2 punti del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) che persiste per >7 giorni.
      • Nausea, vomito o diarrea che persiste al Grado 3 o 4 nonostante la massima terapia medica.
      • Qualsiasi anomalia di laboratorio non ematologica di grado 3 o superiore che richieda il ricovero in ospedale.

I livelli di dose da valutare nella Parte 1 sono mostrati di seguito:

Coorte 1 600 mg (dose mattutina: 200 mg + dose serale: 400 mg)

Coorte 2 800 mg (dose mattutina: 400 mg + dose serale: 400 mg)

Coorte 3 1000 mg (dose mattutina: 400 mg + dose serale: 600 mg)

Il giorno 1 del primo ciclo di trattamento (C1D1), ai pazienti verrà somministrata la monoterapia 2X-121 sotto forma di capsule orali assunte due volte al giorno. Ogni ciclo di trattamento sarà composto da 28 giorni.

I campioni di sangue saranno raccolti per l'analisi 2X-121 PK nei seguenti punti temporali:

  • C1D1: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina), 1 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 12 h (± 1 h, il campione deve essere assunto prima della dose serale)
  • C1D2: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina)
  • C1D7: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina)
  • C1D15: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina)
  • CXD1: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina) per il primo giorno di tutti i successivi cicli di trattamento

Una volta determinato l'MTD, i soggetti arruolati in coorti con dose inferiore potranno aumentare la dose all'MTD, se accettabile a discrezione dello sperimentatore. I soggetti potranno continuare il trattamento in assenza di malattia progressiva o tossicità inaccettabile o revoca del consenso.

Parte 2

Nella Parte 2 dello studio, i pazienti riceveranno dovitinib in combinazione con l'MTD di 2X-121 determinato nella Parte 1. La Parte 2 seguirà un disegno "3+3" per determinare l'MTD di dovitinib quando somministrato in combinazione con 2X-121 . L'MTD è definito come un livello di dose (coorte) al di sotto della dose in cui sono state osservate tossicità limitanti la dose (DLT) in ≥ 33% ​​dei partecipanti. Vedere la Parte 1 sopra per la definizione di DLT.

I livelli di dose da valutare nella Parte 2 sono mostrati di seguito:

Coorte 1 2X-121 (MTD) + 300 mg di dovitinib

Coorte 2 2X-121 (MTD) + 400 mg di dovitinib

Coorte 3 2X-121 (MTD) + 500 mg di dovitinib

Dovitinib verrà somministrato una volta al giorno (mattina) con un programma di 5 giorni sì/2 giorni no. In un ciclo di 28 giorni, dovitinib verrà somministrato C1D1 - C1D5, C1D8 - C1D12, C1D15 - C1D19 e C1D22 - C1D26.

I campioni di sangue saranno raccolti per le analisi PK 2X-121 e dovitinib nei seguenti punti temporali:

  • C1D1: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina), 0,5 ore (± 15 min), 1 ora (± 15 min), 2 ore (± 15 min), 3 ore (± 15 min), 4 ore (± 15 min), 6 ore (± 15 min), 8h (± 15 min), 10h (± 1 h), 12h (± 1 h, da assumere prima della dose serale)
  • C1D2: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina)
  • C1D7: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina)
  • C1D15: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina), 0,5 ore (± 15 min), 1 ora (± 15 min), 2 ore (± 15 min), 3 ore (± 15 min), 4 ore (± 15 min), 6 ore (± 15 min), 8h (± 15 min), 10h (± 1 h), 12h (± 1 h, da assumere prima della dose serale)
  • CXD1: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina) per il primo giorno di tutti i successivi cicli di trattamento

Una volta determinato l'MTD, i soggetti arruolati in coorti con dose inferiore potranno aumentare la dose all'MTD, se accettabile a discrezione dello sperimentatore. I soggetti potranno continuare il trattamento in assenza di malattia progressiva o tossicità inaccettabile o revoca del consenso.

Altri 3-6 pazienti riceveranno 2X-121 in combinazione con dovitinib una volta determinata la dose MTD.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

40

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • North Carolina
      • Huntersville, North Carolina, Stati Uniti, 28078
        • Reclutamento
        • Carolina BioOncology
        • Contatto:
          • Hannah White
          • Numero di telefono: 704-947-6597
        • Investigatore principale:
          • John D Powderly, MD
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44106
        • Reclutamento
        • University Hospitals Cleveland Medical Center
        • Contatto:
          • Kim Thomas
          • Numero di telefono: 216-844-3997
        • Investigatore principale:
          • Afshin Dowlati, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

16 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Età 18 anni o più.
  2. Tumore solido documentato istologicamente o citologicamente.
  3. Biopsia tumorale disponibile (più recente) per l'analisi DRP®.
  4. Malattia misurabile mediante TAC o risonanza magnetica, se possibile.
  5. Performance status di ECOG ≤ 1.
  6. Recuperato al Grado
  7. Devono essere trascorse ≥ 2 settimane da qualsiasi precedente intervento chirurgico o terapia con G-CSF e GM-CSF.
  8. I pazienti con malattia intracranica devono avere un livello stabile o ridotto di terapia steroidea (ad es. desametasone) per almeno 7 giorni prima della RM basale. Sono ammessi farmaci antiepilettici non induttori enzimatici.

  9. Condizioni adeguate come evidenziato dai seguenti valori clinici di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5 x 10³/mL)
    2. Emoglobina > 10,0 g/dL
    3. Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 10⁹/L)
    4. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN o ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
    5. Bilirubina sierica ≤ 1,5 ULN
    6. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
    7. Creatinina ≤ 1,5 ULN
    8. Azoto ureico nel sangue (BUN) ≤2X ULN.
  10. Aspettativa di vita uguale o superiore a 3 mesi.
  11. - Il soggetto è disposto a fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio dopo aver letto il modulo di consenso informato e le informazioni fornite e ha avuto l'opportunità di discutere lo studio con lo sperimentatore o designato.
  12. Il soggetto è in grado di comunicare in modo soddisfacente con lo sperimentatore e di partecipare e rispettare i requisiti dello studio.
  13. Il soggetto è in grado di comprendere la natura dello studio e qualsiasi potenziale pericolo associato alla sua partecipazione.
  14. Test di gravidanza negativo per soggetti di sesso femminile in età fertile. Le donne potenzialmente fertili (WOCBP) e le donne potenzialmente non fertili possono partecipare. Sia le donne in età fertile che le donne in età non fertile devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite approvato e accettare di continuare a utilizzare questo metodo per la durata dello studio (e per 90 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco in studio).

Metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza, l'uso da parte di soggetti/partner di sesso femminile di contraccettivi ormonali (orali, impiantati o iniettati) insieme a un metodo di barriera (solo WOCBP) (ad es. diaframma, cappuccio cervicale, preservativo maschile e preservativo femminile e schiuma spermicida , spugne e pellicola), l'uso di un dispositivo intrauterino (IUD) da parte del soggetto/partner di sesso femminile, o se il soggetto/partner di sesso femminile è chirurgicamente sterile da almeno tre mesi prima dello screening o da 2 anni in post-menopausa al momento dello screening. Tutti i soggetti/partner di sesso maschile devono accettare di utilizzare in modo coerente e corretto un preservativo per tutta la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'assunzione del farmaco in studio. Inoltre, i soggetti non possono donare sperma per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'assunzione del farmaco oggetto dello studio.

-

Criteri di esclusione:

  1. Chemioterapia concomitante, radioterapia, terapia ormonale o altri farmaci sperimentali ad eccezione delle condizioni non correlate alla malattia (ad es. insulina per il diabete) durante il periodo di studio.
  2. Altri tumori maligni ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato con cura o del carcinoma cervicale in situ entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
  3. Qualsiasi infezione attiva che richieda un trattamento antibiotico parenterale o orale.

  4. Storia di disturbi della coagulazione o della coagulazione o soggetto attualmente in terapia con farmaci anticoagulanti.

    Nota: sono consentite dosi profilattiche di eparina o eparina a basso peso molecolare.

  5. Positività HIV nota.
  6. Epatite attiva nota B o C.

  7. Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari:

    1. Ictus entro ≤ 6 mesi prima del giorno 1
    2. Attacco ischemico transitorio (TIA) entro ≤ 6 mesi prima del giorno 1
    3. Infarto del miocardio entro ≤ 6 mesi prima del giorno 1
    4. Angina instabile
    5. New York Heart Association (NYHA) Classe II o superiore insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
    6. Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
  8. Altri farmaci o condizioni, inclusa la chirurgia, che secondo l'opinione dello sperimentatore controindicano la partecipazione allo studio per motivi di sicurezza o interferiscono con l'interpretazione dei risultati dello studio.
  9. Incapacità di assumere farmaci per via orale, o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad esempio nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di 2X-121 e dovitinib.
  10. Richiede cure palliative immediate di qualsiasi tipo, inclusi interventi chirurgici e/o radioterapia.

  11. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento (test di gravidanza con esito positivo prima dell'ingresso nello studio).

    -

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: 2X-121 in monoterapia e dovitinib in combinazione con 2X-121 in pazienti con tumori solidi avanzati
Determinare la dose massima tollerata (MTD) di 2X-121 in monoterapia somministrata due volte al giorno (BID) e determinare la dose massima tollerata di dovitinib somministrato in combinazione con 2X-121 (MTD) in pazienti con tumori solidi avanzati.
Droga: 2X-121 e dovitinib

I livelli di dose da valutare nella Parte 1 sono:

Coorte 1 600 mg (dose mattutina: 200 mg + dose serale: 400 mg); Coorte 2 800 mg (dose mattutina: 400 mg + dose serale: 400 mg); Coorte 3 1000 mg (dose mattutina: 400 mg + dose serale: 600 mg);

I livelli di dose da valutare nella Parte 2 sono:

Coorte 1 2X-121 (MTD) + 300 mg di dovitinib; Coorte 2 2X-121 (MTD) + 400 mg di dovitinib; Coorte 3 2X-121 (MTD) + 500 mg di dovitinib;

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Determinazione dell'MTD della monoterapia 2X-121.
Lasso di tempo: Valutato dopo un massimo di circa 2 anni
Determinare la dose massima tollerata (MTD) di 2X-121 in monoterapia somministrata due volte al giorno (BID) in pazienti con tumori solidi avanzati.
Valutato dopo un massimo di circa 2 anni
Determinazione della MTD di dovitinib somministrato in combinazione con 2X-121 (MTD).
Lasso di tempo: Valutato dopo un massimo di circa 2 anni
Per determinare la MTD di dovitinib somministrato in combinazione con 2X-121 (MTD) in pazienti con tumori solidi avanzati.
Valutato dopo un massimo di circa 2 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) di 2X-121 in monoterapia (Parte 1) e in combinazione con dovitinib (Parte 2).
Lasso di tempo: Valutato dopo un massimo di circa 2 anni
L'ORR è definito come la percentuale di soggetti che ottengono una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) valutata da RECIST v1.1.
Valutato dopo un massimo di circa 2 anni
Valutare la durata della risposta globale (DOR) di 2X-121 in monoterapia (Parte 1) e in combinazione con dovitinib (Parte 2).
Lasso di tempo: Valutato dopo un massimo di circa 2 anni
Il DOR è definito come il tempo in mesi dalla prima CR o PR documentata secondo RECIST v. 1.1 alla recidiva o progressione della malattia (PD), a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Valutato dopo un massimo di circa 2 anni
Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 2X-121 in monoterapia (Parte 1) e in combinazione con dovitinib (Parte 2).
Lasso di tempo: Valutato dopo un massimo di circa 2 anni
La PFS è definita come il tempo dall'inizio del trattamento in studio alla prima osservazione della malattia progressiva o al verificarsi del decesso.
Valutato dopo un massimo di circa 2 anni
Valutare la sopravvivenza globale (OS) di 2X-121 in monoterapia (Parte 1) e in combinazione con dovitinib (Parte 2).
Lasso di tempo: Valutato dopo un massimo di circa 2 anni
L'OS è definita come il tempo dall'inizio del trattamento in studio alla morte per qualsiasi causa o l'ultimo giorno di vita noto.
Valutato dopo un massimo di circa 2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Allarity Therapeutics

Collaboratori

Amarex Clinical Research

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

20 febbraio 2023

Completamento primario (Stimato)

1 ottobre 2024

Completamento dello studio (Stimato)

1 dicembre 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

5 ottobre 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

5 ottobre 2022

Primo Inserito (Effettivo)

7 ottobre 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

20 luglio 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

19 luglio 2023

Ultimo verificato

1 luglio 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • AL-2003

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Tumori solidi avanzati

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