Studio per determinare la dose massima tollerata (MTD) di PARPi 2X-121 in monoterapia e la MTD di Dovitinib in combinazione con 2X-121 in pazienti con tumori solidi avanzati
Uno studio di fase Ib, in aperto, multicentrico per determinare la dose massima tollerata (MTD) della monoterapia con PARPi 2X-121 e la dose massima tollerata di Dovitinib in combinazione con 2X-121 in pazienti con tumori solidi avanzati
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Parte 1
Questa parte dello studio seguirà un metodo di titolazione accelerato seguito da un disegno standard "3+3" per determinare l'MTD di 2X-121. L'MTD è definito come un livello di dose (coorte) al di sotto della dose in cui sono state osservate tossicità limitanti la dose (DLT) in ≥ 33% dei partecipanti.
Il calcolo della dimensione del campione per questo studio si basa sul tradizionale schema di escalation della dose 3 + 3 che viene condotto come segue:
- I soggetti sono trattati in coorti di uno (Coorte 1) o tre (Coorti 2-3) soggetti, ciascuno dei quali riceve la stessa dose. Per la valutazione di un DLT, i soggetti vengono osservati per 14 giorni.
- Nella Coorte 1, se un soggetto non presenta una DLT, la successiva coorte di tre soggetti riceverà la successiva dose più alta (Coorte 2). Nella Coorte 2, se nessuno dei tre soggetti presenta una DLT, la successiva coorte di tre soggetti riceverà la successiva dose più alta (Coorte 3).
- Altrimenti, se almeno un soggetto di una coorte presenta una DLT, un'ulteriore coorte di tre soggetti viene trattata allo stesso livello di dose (coorte) senza aumentare la dose.
- Se esattamente uno dei sei soggetti trattati con questa dose presenta una DLT, lo studio continua come previsto al successivo livello di dose più elevato (coorte).
- Se due o più soggetti su sei soggetti trattati con questa dose presentano una DLT, l'aumento della dose si interrompe a quel livello e la successiva dose inferiore viene considerata come MTD. Quando l'escalation sarà terminata, altri soggetti verranno trattati presso l'MTD per un totale di sei soggetti.
L'escalation della coorte nella Parte 1 e nella Parte 2 (ovvero, la decisione di passare da una coorte (livello di dose) a un'altra) non procederà finché non si saranno verificati tutti i seguenti eventi:
- Sono stati arruolati tutti i soggetti dello studio in una data coorte (livello di dose) e
- Tutti questi soggetti sono stati seguiti per almeno 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio e
Lo sperimentatore (PI), l'ufficiale medico dello sponsor e il supervisore medico hanno esaminato i dati di sicurezza disponibili, stabilito che non si è verificata nessuna delle DLT descritte di seguito e raccomandano un'ulteriore escalation della dose
Ematologico
- Neutropenia di grado 4 [o neutropenia di grado 3 con febbre (>38,5 °C all'ascella)] per ≥ 7 giorni
- Trombocitopenia di grado 4 (trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento) di durata >7 giorni.
Altra tossicità non ematologica
- Affaticamento di grado 3 o calo di 2 punti del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) che persiste per >7 giorni.
- Nausea, vomito o diarrea che persiste al Grado 3 o 4 nonostante la massima terapia medica.
- Qualsiasi anomalia di laboratorio non ematologica di grado 3 o superiore che richieda il ricovero in ospedale.
I livelli di dose da valutare nella Parte 1 sono mostrati di seguito:
Coorte 1 600 mg (dose mattutina: 200 mg + dose serale: 400 mg)
Coorte 2 800 mg (dose mattutina: 400 mg + dose serale: 400 mg)
Coorte 3 1000 mg (dose mattutina: 400 mg + dose serale: 600 mg)
Il giorno 1 del primo ciclo di trattamento (C1D1), ai pazienti verrà somministrata la monoterapia 2X-121 sotto forma di capsule orali assunte due volte al giorno. Ogni ciclo di trattamento sarà composto da 28 giorni.
I campioni di sangue saranno raccolti per l'analisi 2X-121 PK nei seguenti punti temporali:
- C1D1: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina), 1 h (± 15 min), 3 h (± 15 min), 4 h (± 15 min), 6 h (± 15 min), 12 h (± 1 h, il campione deve essere assunto prima della dose serale)
- C1D2: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina)
- C1D7: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina)
- C1D15: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina)
- CXD1: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina) per il primo giorno di tutti i successivi cicli di trattamento
Una volta determinato l'MTD, i soggetti arruolati in coorti con dose inferiore potranno aumentare la dose all'MTD, se accettabile a discrezione dello sperimentatore. I soggetti potranno continuare il trattamento in assenza di malattia progressiva o tossicità inaccettabile o revoca del consenso.
Parte 2
Nella Parte 2 dello studio, i pazienti riceveranno dovitinib in combinazione con l'MTD di 2X-121 determinato nella Parte 1. La Parte 2 seguirà un disegno "3+3" per determinare l'MTD di dovitinib quando somministrato in combinazione con 2X-121 . L'MTD è definito come un livello di dose (coorte) al di sotto della dose in cui sono state osservate tossicità limitanti la dose (DLT) in ≥ 33% dei partecipanti. Vedere la Parte 1 sopra per la definizione di DLT.
I livelli di dose da valutare nella Parte 2 sono mostrati di seguito:
Coorte 1 2X-121 (MTD) + 300 mg di dovitinib
Coorte 2 2X-121 (MTD) + 400 mg di dovitinib
Coorte 3 2X-121 (MTD) + 500 mg di dovitinib
Dovitinib verrà somministrato una volta al giorno (mattina) con un programma di 5 giorni sì/2 giorni no. In un ciclo di 28 giorni, dovitinib verrà somministrato C1D1 - C1D5, C1D8 - C1D12, C1D15 - C1D19 e C1D22 - C1D26.
I campioni di sangue saranno raccolti per le analisi PK 2X-121 e dovitinib nei seguenti punti temporali:
- C1D1: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina), 0,5 ore (± 15 min), 1 ora (± 15 min), 2 ore (± 15 min), 3 ore (± 15 min), 4 ore (± 15 min), 6 ore (± 15 min), 8h (± 15 min), 10h (± 1 h), 12h (± 1 h, da assumere prima della dose serale)
- C1D2: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina)
- C1D7: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina)
- C1D15: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina), 0,5 ore (± 15 min), 1 ora (± 15 min), 2 ore (± 15 min), 3 ore (± 15 min), 4 ore (± 15 min), 6 ore (± 15 min), 8h (± 15 min), 10h (± 1 h), 12h (± 1 h, da assumere prima della dose serale)
- CXD1: prima della somministrazione del farmaco (dose mattutina) per il primo giorno di tutti i successivi cicli di trattamento
Una volta determinato l'MTD, i soggetti arruolati in coorti con dose inferiore potranno aumentare la dose all'MTD, se accettabile a discrezione dello sperimentatore. I soggetti potranno continuare il trattamento in assenza di malattia progressiva o tossicità inaccettabile o revoca del consenso.
Altri 3-6 pazienti riceveranno 2X-121 in combinazione con dovitinib una volta determinata la dose MTD.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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North Carolina
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Huntersville, North Carolina, Stati Uniti, 28078
- Carolina Biooncology
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Stati Uniti, 73104
- Stephenson Cancer Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età 18 anni o più.
- Tumore solido documentato istologicamente o citologicamente.
- Biopsia tumorale disponibile (più recente) per l'analisi DRP®.
- Malattia misurabile mediante TAC o risonanza magnetica, se possibile.
- Performance status di ECOG ≤ 1.
- Recuperato al Grado
- Devono essere trascorse ≥ 2 settimane da qualsiasi precedente intervento chirurgico o terapia con G-CSF e GM-CSF.
- I pazienti con malattia intracranica devono avere un livello stabile o ridotto di terapia steroidea (ad es. desametasone) per almeno 7 giorni prima della RM basale. Sono ammessi farmaci antiepilettici non induttori enzimatici.
Condizioni adeguate come evidenziato dai seguenti valori clinici di laboratorio:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5 x 10³/mL)
- Emoglobina > 10,0 g/dL
- Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 10⁹/L)
- Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN o ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
- Bilirubina sierica ≤ 1,5 ULN
- Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
- Creatinina ≤ 1,5 ULN
- Azoto ureico nel sangue (BUN) ≤2X ULN.
- Aspettativa di vita uguale o superiore a 3 mesi.
- - Il soggetto è disposto a fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio dopo aver letto il modulo di consenso informato e le informazioni fornite e ha avuto l'opportunità di discutere lo studio con lo sperimentatore o designato.
- Il soggetto è in grado di comunicare in modo soddisfacente con lo sperimentatore e di partecipare e rispettare i requisiti dello studio.
- Il soggetto è in grado di comprendere la natura dello studio e qualsiasi potenziale pericolo associato alla sua partecipazione.
- Test di gravidanza negativo per soggetti di sesso femminile in età fertile. Le donne potenzialmente fertili (WOCBP) e le donne potenzialmente non fertili possono partecipare. Sia le donne in età fertile che le donne in età non fertile devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite approvato e accettare di continuare a utilizzare questo metodo per la durata dello studio (e per 90 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco in studio).
Metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza, l'uso da parte di soggetti/partner di sesso femminile di contraccettivi ormonali (orali, impiantati o iniettati) insieme a un metodo di barriera (solo WOCBP) (ad es. diaframma, cappuccio cervicale, preservativo maschile e preservativo femminile e schiuma spermicida , spugne e pellicola), l'uso di un dispositivo intrauterino (IUD) da parte del soggetto/partner di sesso femminile, o se il soggetto/partner di sesso femminile è chirurgicamente sterile da almeno tre mesi prima dello screening o da 2 anni in post-menopausa al momento dello screening. Tutti i soggetti/partner di sesso maschile devono accettare di utilizzare in modo coerente e corretto un preservativo per tutta la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'assunzione del farmaco in studio. Inoltre, i soggetti non possono donare sperma per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'assunzione del farmaco oggetto dello studio.
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Criteri di esclusione:
- Chemioterapia concomitante, radioterapia, terapia ormonale o altri farmaci sperimentali ad eccezione delle condizioni non correlate alla malattia (ad es. insulina per il diabete) durante il periodo di studio.
- Altri tumori maligni ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato con cura o del carcinoma cervicale in situ entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
- Qualsiasi infezione attiva che richieda un trattamento antibiotico parenterale o orale.
Storia di disturbi della coagulazione o della coagulazione o soggetto attualmente in terapia con farmaci anticoagulanti.
Nota: sono consentite dosi profilattiche di eparina o eparina a basso peso molecolare.
- Positività HIV nota.
- Epatite attiva nota B o C.
Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari:
- Ictus entro ≤ 6 mesi prima del giorno 1
- Attacco ischemico transitorio (TIA) entro ≤ 6 mesi prima del giorno 1
- Infarto del miocardio entro ≤ 6 mesi prima del giorno 1
- Angina instabile
- New York Heart Association (NYHA) Classe II o superiore insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
- Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
- Altri farmaci o condizioni, inclusa la chirurgia, che secondo l'opinione dello sperimentatore controindicano la partecipazione allo studio per motivi di sicurezza o interferiscono con l'interpretazione dei risultati dello studio.
- Incapacità di assumere farmaci per via orale, o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad esempio nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di 2X-121 e dovitinib.
- Richiede cure palliative immediate di qualsiasi tipo, inclusi interventi chirurgici e/o radioterapia.
Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento (test di gravidanza con esito positivo prima dell'ingresso nello studio).
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Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: 2X-121 600 mg
Subjects receiving 600 mg 2X-121 BID (200 mg morning + 400 mg evening)
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Part 1 Cohort 1 receives 600 mg 2X-121 BID (200 mg morning + 400 mg evening)
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Sperimentale: 2X-121 800 mg
Subjects receiving 800 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 400 mg evening)
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Part 1 Cohort 2 receives 800 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 400 mg evening)
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Sperimentale: 2X-121 1000 mg
Subjects receiving 1000 mg BID (400 mg morning + 600 mg evening)
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Part 1 Cohort 3 receives 1000 mg 2X-121 BID (400 mg morning + 600 mg evening)
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Sperimentale: Combination 2X-121 + 300 mg dovitinib
Part 2 Cohort 1 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 300 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
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Part 2 Cohort 1 planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 300 mg dovitinib.
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Sperimentale: Combination 2X-121 + 400 mg dovitinib
Part 2 Cohort 2 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 400 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
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Part 2 Cohort 2 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 400 mg dovitinib.
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Sperimentale: Combination 2X-121 + 500 mg dovitinib
Part 2 Cohort 3 was planned to receive 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 500 mg dovitinib.
However, the study was terminated prior to Part 2.
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Part 2 Cohort 3 was planned to received 2X-121 at the MTD determined in Part 1, plus 500 mg dovitinib.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Determination of the MTD of 2X-121 Monotherapy (Number of Subjects With Dose-Limiting Toxicities)
Lasso di tempo: First 14 days in each Cohort
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To determine the maximum tolerated dose (MTD) of 2X-121 monotherapy given twice daily (BID) in patients with advanced solid tumors.
The MTD was defined as one dose level below the dose in which DLTs were observed in at least 33% of participants in a Cohort during the first 14 days of the treatment period, after addition of subjects following the first reported DLT in a Cohort (if applicable).
Therefore, the table below presents number of subjects with DLTs in each Cohort during the first 14 days of treatment.
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First 14 days in each Cohort
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Determination of the MTD of Dovitinib Given in Combination With 2X-121 (MTD).
Lasso di tempo: First 14 days of each Cohort
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To determine the maximum tolerated dose (MTD) of dovitinib when given in combination with the MTD of 2X-121 in patients with advanced solid tumors (Part 2 of the study).
The MTD was defined as one dose level below the dose in which DLTs were observed in at least 33% of participants in a Cohort during the first 14 days of the treatment period, after addition of subjects following the first reported DLT in a Cohort (if applicable).
Therefore, this outcome measure planned to evaluate the number of subjects with DLTs in each Cohort during the first 14 days of treatment.
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First 14 days of each Cohort
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Objective Response Rate (ORR) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Lasso di tempo: From enrollment until end of follow-up.
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ORR is defined as the proportion of subjects who achieve a Complete Response (CR) or Partial Response (PR) as assessed by RECIST v1.1.
Response was evaluated approximately every 8 weeks during the study.
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From enrollment until end of follow-up.
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Duration of Overall Response (DOR) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Lasso di tempo: From enrollment until end of follow-up.
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Duration of response is defined as the time in months from the first documented complete response or partial response per RECIST v1.1 to disease recurrence of progressive disease, whichever occurs first.
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From enrollment until end of follow-up.
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Progression Free Survival (PFS) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Lasso di tempo: From enrollment until end of follow-up.
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PFS is defined as the time in months from study treatment initiation to either first observation of progressive disease or death.
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From enrollment until end of follow-up.
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Overall Survival (OS) of 2X-121 Monotherapy (Part 1) and in Combination With Dovitinib (Part 2).
Lasso di tempo: From enrollment until follow-up.
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Overall survival is defined as the time in months from study treatment initiation to death from any cause or last day known to be alive.
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From enrollment until follow-up.
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Maximum Concentration of 2X-121 (Cmax)
Lasso di tempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of all subsequent cycles (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Area Under the Plasma-time Concentration Curve From Time 0 to the Time of the Last Quantifiable Concentration (AUC0-t)
Lasso di tempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Area Under the Plasma-time Concentration Curve From Time 0 to Infinity (AUC0-inf)
Lasso di tempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 samples.
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Cycle 1, Day 1
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Elimination Half-life of 2X-121 (t1/2)
Lasso di tempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Time to Maximum Plasma Concentration (Tmax)
Lasso di tempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Total Body Clearance of 2X-121 (Cl/F)
Lasso di tempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Apparent Volume of Distribution (Vz/F)
Lasso di tempo: Cycle 1, Day 1
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PK samples were collected at Cycle 1, Day 1 (prior to drug administration and 1-, 3-, 4-, 6-, and 12-hours after drug administration) Cycle 1, Day 2 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 7 (prior to drug administration), Cycle 1, Day 15 (prior to drug administration), and on the first day of every subsequent cycle (prior to drug administration).
PK parameters are calculated based on Cycle 1, Day 1 PK samples.
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Cycle 1, Day 1
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Direttore dello studio: Jeremy Graff, Allarity Therapeutics
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Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- AL-2003
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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