Tratamiento para pacientes con cáncer de mama con meninges invadidas por células tumorales (ETIC-LM)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe haber firmado un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del ensayo. Cuando el paciente es físicamente incapaz de dar su consentimiento por escrito, una persona de confianza de su elección, independiente del investigador o del patrocinador, puede confirmar por escrito el consentimiento del paciente;
2. Pacientes ≥18 años;
3. Cáncer de mama metastásico confirmado histológicamente;
4. Cáncer de mama HER2 positivo confirmado histológicamente, con HER2 positivo definido por hibridación in situ (ISH), inmunohistoquímica (IHC) o metodología de hibridación fluorescente in situ (FISH); Nota: la prueba de HER2 debe realizarse preferentemente en el sitio metastásico; se permite cualquier estado de estrógeno y progesterona (ER/PR);
5. Progresión leptomeníngea comprobada definida por metástasis leptomeníngeas lineales en imágenes por resonancia magnética (MRI) o la presencia de células de cáncer de mama en LCR (obtenidas dentro de los 28 días antes de la inclusión);
6. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) 0-2;
7. Esperanza de vida ≥2 meses;
8. Dosis estable de esteroides durante al menos 5 días antes del registro;
9. Si hay metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas, se permite el tratamiento local (cirugía, radioterapia) hasta 2 semanas antes de la inclusión, pero debe haberse completado no más de 8 semanas antes de la inclusión y sin indicación clínica para el retratamiento inmediato con terapia local en la opinión del investigador;
10. Función hematológica adecuada dentro de los 14 días anteriores a la inclusión: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10⁹/L; recuento de plaquetas ≥100 x 10⁹/L; y hemoglobina ≥9,0 g/dL;
11. Función hepática adecuada dentro de los 14 días antes de la inclusión: bilirrubina total ≤1.5 ULN (a menos que se documente el síndrome de Gilbert); AST y ALT ≤2,5 LSN (≤5 LSN en presencia de metástasis hepáticas);
12. Función renal normal dentro de los 14 días previos a la inclusión: aclaramiento de creatinina estimado ≥60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault;

13. Función cardíaca adecuada:

    • Electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones con trazado normal o cambios clínicamente no significativos que no requieren intervención médica
    • Intervalo QT/QTc ≤470 mseg para mujeres y ≤450 mseg para hombres (media de valores repetidos, corrección por estándar institucional) en el ECG en la visita de selección y una kaliemia normal
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥55%
    • Sin antecedentes de Torsades de Pointes u otra anomalía QTc sintomática
14. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena o procedimientos quirúrgicos previos según los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (NCI-CTCAE) versión 5.0 grado 1 o 0 al inicio (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador);
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba de sangre u orina) dentro de los 14 días anteriores a la inclusión;
16. Las mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la participación en el ensayo y hasta 7 meses después de completar el tratamiento/terapia. Los anticonceptivos hormonales, como las píldoras anticonceptivas, los parches, los implantes o las inyecciones, no están permitidos en pacientes con receptores hormonales positivos;
17. Pacientes afiliados al sistema de seguridad social (o equivalente);
18. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del ensayo, incluidas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y los exámenes, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Uso de un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)2C8 dentro de las 5 semividas del inhibidor, o uso de un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se debe evitar el uso de sustratos sensibles de CYP3A una semana antes de la inscripción y durante el tratamiento del estudio;
2. Tratamiento previo con Tucatinib o Capecitabina;
3. Cualquier tratamiento antiplaquetario o anticoagulante curativo para los trastornos de la coagulación sanguínea;
4. Disfunción o patología cerebrovascular grave preexistente, como accidente cerebrovascular y hematoma intracerebral o hipertensión intracerebral no controlada inducida por metástasis cerebral;
5. Derivación ventriculoperitoneal o auricular, excepto si la válvula está equipada con un dispositivo de encendido y apagado y que la condición del paciente permite permanecer en la posición de apagado durante 6 horas después de cada inyección de trastuzumab;
6. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido;
7. Portadores de Hepatitis B o Hepatitis C o tienen otra enfermedad hepática crónica conocida;
8. Hipertensión no controlada;
9. Infección no controlada;
10. Disnea severa en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada o que requieren oxigenoterapia suplementaria;
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
12. Hipersensibilidad severa previa conocida a tucatinib o compuestos química y/o biológicamente similares o cualquier componente en su formulación;
13. Hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a alguno de los excipientes de su formulación;
14. Hipersensibilidad grave previa conocida a la capecitabina o a cualquiera de los excipientes o al fluorouracilo;
15. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) completa (si corresponde);
16. Incapacidad para tragar tabletas o enfermedad gastrointestinal significativa que impediría la absorción oral adecuada de medicamentos;
17. Historia previa de otras neoplasias malignas que no sean la enfermedad del estudio (excepto el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante al menos 5 años;
18. Persona privada de su libertad o bajo tutela o tutela protectora;
19. Participación en otro ensayo terapéutico dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento;
20. No son elegibles los pacientes con cualquier otra enfermedad o padecimiento, que requiera hospitalización o sea incompatible con el tratamiento del ensayo. Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con las obligaciones del ensayo por razones geográficas, sociales o físicas, o que no puedan comprender el propósito y los procedimientos del ensayo.