Лечение больных раком молочной железы с инвазией мозговых оболочек опухолевыми клетками (ETIC-LM)

Критерии включения:

1. Пациент должен подписать письменную форму информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования. Когда пациент физически не в состоянии дать свое письменное согласие, доверенное лицо по его выбору, независимое от исследователя или спонсора, может письменно подтвердить согласие пациента;
2. Пациенты ≥18 лет;
3. Гистологически подтвержденный метастатический рак молочной железы;
4. Гистологически подтвержденный HER2-положительный рак молочной железы с HER2-положительным результатом, определенным методом гибридизации in situ (ISH), иммуногистохимии (IHC) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH); Примечание: тестирование на HER2 следует проводить предпочтительно на месте метастазирования; разрешен любой статус эстрогена и прогестерона (ER/PR);
5. Доказанная лептоменингеальная прогрессия, определяемая линейными лептоменингеальными метастазами на магнитно-резонансной томографии (МРТ) или наличием клеток рака молочной железы в спинномозговой жидкости (полученной в течение 28 дней до включения);
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-2;
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥2 месяцев;
8. Стабильная доза стероидов не менее чем за 5 дней до регистрации;
9. При симптоматических метастазах в головной мозг или лептоменингеальных метастазах местное лечение (операция, лучевая терапия) разрешено не позднее, чем за 2 недели до включения, но должно быть завершено не более чем за 8 недель до включения и при отсутствии клинических показаний для немедленного повторного лечения местной терапией по мнению следователя;
10. Адекватная гематологическая функция в течение 14 дней до включения: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 10⁹/л; количество тромбоцитов ≥100 x 10⁹/л; и гемоглобин ≥9,0 г/дл;
11. Адекватная функция печени в течение 14 дней до включения: общий билирубин ≤1,5 ​​ВГН (за исключением документально подтвержденного синдрома Жильбера); АСТ и АЛТ ≤2,5 ВГН (≤5 ВГН при наличии метастазов в печени);
12. Нормальная функция почек в течение 14 дней до включения: расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта;

13. Адекватная функция сердца:

    • 12 Электрокардиограммы отведений (ЭКГ) с нормальной записью или не клинически значимыми изменениями, не требующими медицинского вмешательства
    • Интервал QT/QTc ≤470 мсек для женщин и ≤450 мсек для мужчин (среднее значение повторных значений, коррекция в соответствии с установленным стандартом) на ЭКГ при скрининговом визите и нормальная калиемия
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥55%
    • Отсутствие в анамнезе пируэтной тахикардии или других симптоматических аномалий QTc
14. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии или хирургических процедур в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 5.0, степень 1 или 0 до исходного уровня (за исключением алопеции или других токсических явлений, не считающихся риском для безопасности). для пациента по усмотрению исследователя);
15. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (анализ крови или мочи) в течение 14 дней до включения;
16. Женщины детородного возраста и пациенты-мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции в течение всего периода участия в исследовании и до 7 месяцев после завершения лечения/терапии. Гормональные контрацептивы, такие как противозачаточные таблетки, пластыри, имплантаты или инъекции, не разрешены пациентам с положительным результатом на гормональные рецепторы;
17. Пациенты, связанные с системой социального обеспечения (или эквивалентной);
18. Пациент должен быть готов и способен соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Использование сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP)2C8 в течение 5 периодов полувыведения ингибитора или использование сильного индуктора CYP3A4 или CYP2C8 в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата. Следует избегать использования чувствительных субстратов CYP3A за неделю до включения в исследование и во время исследуемого лечения;
2. Предшествующее лечение тукатинибом или капецитабином;
3. Любое антитромбоцитарное или лечебное антикоагулянтное лечение нарушений свертывания крови;
4. Тяжелая ранее существовавшая цереброваскулярная дисфункция или патология, такая как инсульт и внутримозговая гематома или неконтролируемая внутримозговая гипертензия, вызванная метастазами в головной мозг;
5. Вентрикулоперитонеальное или предсердное шунтирование, за исключением случаев, когда клапан оснащен устройством включения-выключения и если состояние пациента позволяет оставаться в положении отключения в течение 6 часов после каждой инъекции трастузумаба;
6. Известный положительный результат тестирования на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе;
7. Носители гепатита В или гепатита С или другие известные хронические заболевания печени;
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия;
9. неконтролируемая инфекция;
10. Сильная одышка в покое из-за осложнений распространенного злокачественного новообразования или требующая дополнительной оксигенотерапии;
11. Беременные или кормящие женщины;
12. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к тукатинибу или соединениям, химически и/или биологически подобным, или любому компоненту в его составе;
13. Повышенная чувствительность к трастузумабу, мышиным белкам или любому из вспомогательных веществ в его составе;
14. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к капецитабину или любому из наполнителей или фторурацилу;
15. Известный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) (если применимо);
16. Неспособность глотать таблетки или серьезное желудочно-кишечное заболевание, препятствующее адекватному пероральному всасыванию лекарств;
17. наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, отличных от исследуемого заболевания (за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки), за исключением случаев, когда у пациентки не было заболевания в течение как минимум 5 лет;
18. Лицо, лишенное свободы или находящееся под стражей или попечительством;
19. Участие в другом терапевтическом испытании в течение 30 дней до начала лечения;
20. Пациенты с любым другим заболеванием или заболеванием, которое требует госпитализации или несовместимо с пробным лечением, не имеют права на участие. Пациенты, не желающие или неспособные выполнять обязательства по исследованию по географическим, социальным или физическим причинам или неспособные понять цель и процедуры исследования.