Behandling af brystkræftpatienter med meninges invaderet af tumorceller (ETIC-LM)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal have underskrevet en skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle forsøgsspecifikke procedurer. Når patienten er fysisk ude af stand til at give sit skriftlige samtykke, kan en betroet person efter eget valg, uafhængig af investigator eller sponsor, skriftligt bekræfte patientens samtykke;
2. Patienter ≥18 år;
3. Histologisk bekræftet metastatisk brystkræft;
4. Histologisk bekræftet HER2 positiv brystcancer, med HER2 positiv defineret ved in situ hybridisering (ISH), immunhistokemi (IHC) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) metodologi; Bemærk: HER2-testning bør udføres fortrinsvis metastatisk sted; enhver østrogen- og progesteronstatus (ER/PR) er tilladt;
5. Påvist leptomeningeal progression defineret af lineære leptomeningeale metastaser på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller tilstedeværelsen af ​​brystcancerceller i CSF (opnået inden for 28 dage før inklusion);
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-2;
7. Forventet levetid ≥2 måneder;
8. Stabil dosis af steroider i mindst 5 dage før registrering;
9. Ved symptomatisk hjerne- eller leptomeningeal metastaser er lokal behandling (kirurgi, strålebehandling) tilladt indtil 2 uger før inklusion, men bør være afsluttet højst 8 uger før inklusion og uden klinisk indikation for øjeblikkelig genbehandling med lokal terapi efter vurderingen af efterforskeren;
10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion inden for 14 dage før inklusion: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L; blodpladetal ≥100 x 109/L; og hæmoglobin ≥9,0 g/dL;
11. Tilstrækkelig leverfunktion inden for 14 dage før inklusion: total bilirubin ≤1,5 ​​ULN (medmindre Gilberts syndrom er dokumenteret); ASAT og ALT ≤2,5 ULN (≤5 ULN i nærvær af levermetastaser);
12. Normal nyrefunktion inden for 14 dage før inklusion: estimeret kreatininclearance ≥60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen;

13. Tilstrækkelig hjertefunktion:

    • 12 elektrokardiogrammer (EKG) med normal sporing eller ikke-klinisk signifikante ændringer, der ikke kræver medicinsk intervention
    • QT/QTc-interval ≤470 msek for kvinde og ≤450 msek for mænd (gennemsnit af replikatværdier, korrektion pr. institutionel standard) på EKG ved screeningsbesøget og en normal kaliæmi
    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥55 %
    • Ingen historie med Torsades de Pointes eller andre symptomatiske QTc-abnormiteter
14. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancer terapi eller kirurgiske procedurer til National cancer institute-Common terminology criteria for adverse events (NCI-CTCAE) version 5.0 grad 1 eller 0 til baseline (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for en sikkerhedsrisiko for patienten efter efterforskerens skøn);
15. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (blod- eller urinprøve) inden for 14 dage før inklusion;
16. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal acceptere at bruge passende prævention i hele forsøgsperioden og op til 7 måneder efter afsluttet behandling/terapi. Hormonelle præventionsmidler såsom p-piller, plastre, implantater eller injektioner er ikke tilladt hos patienter, der er hormonreceptor-positive;
17. Patienter tilknyttet det sociale sikringssystem (eller tilsvarende);
18. Patienten skal være villig til og i stand til at overholde protokollen under forsøgets varighed, herunder planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieundersøgelser og undersøgelser inklusive opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Anvendes af en stærk cytokrom P450 (CYP)2C8-hæmmer inden for 5 halveringstider af hæmmeren, eller brug af en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-inducer inden for 5 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Brug af følsomme CYP3A-substrater bør undgås en uge før optagelse og under undersøgelsesbehandling;
2. Tidligere behandling med Tucatinib eller Capecitabine;
3. Enhver blodpladehæmmende eller helbredende antikoagulant behandling for blodkoagulationsforstyrrelser;
4. Alvorlig allerede eksisterende cerebrovaskulær dysfunktion eller patologi såsom slagtilfælde og intracerebralt hæmatom eller ukontrolleret intracerebral hypertension induceret af hjernemetastaser;
5. Ventriculoperitoneal eller atriel shunt, undtagen hvis ventilen er udstyret med en on-off-anordning, og at patientens tilstand tillader at forblive i off-position i 6 timer efter hver injektion af trastuzumab;
6. Kendt historie med test positiv for HIV eller kendt erhvervet immundefektsyndrom;
7. Bærere af hepatitis B eller hepatitis C eller har andre kendte kroniske leversygdomme;
8. Ukontrolleret hypertension;
9. Ukontrolleret infektion;
10. Alvorlig dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller som kræver supplerende iltbehandling;
11. Gravide eller ammende kvinder;
12. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for tucatinib eller forbindelser, der er kemisk eller/og biologisk lignende eller enhver komponent i dets formulering;
13. Overfølsomhed over for trastuzumab, murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne i dets formulering;
14. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for capecitabin eller over for et eller flere af hjælpestofferne eller fluorouracil;
15. Kendt komplet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel (hvis relevant);
16. Manglende evne til at sluge tabletter eller betydelig mave-tarmsygdom, som ville udelukke tilstrækkelig oral absorption af medicin;
17. Tidligere anamnese med andre maligne sygdomme end undersøgelsessygdomme (undtagen for basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen), medmindre patienten har været fri for sygdommen i mindst 5 år;
18. Person, der er berøvet deres frihed eller er under beskyttende varetægt eller værgemål;
19. Deltagelse i et andet terapeutisk forsøg inden for de 30 dage før behandlingsstart;
20. Patienter med enhver anden sygdom eller sygdom, som kræver hospitalsindlæggelse eller er uforenelig med forsøgsbehandlingen, er ikke berettigede. Patienter, der er uvillige eller ude af stand til at overholde forsøgsforpligtelser af geografiske, sociale eller fysiske årsager, eller som ikke er i stand til at forstå formålet med og procedurerne for forsøget.