BMX-001 + Paclitaxel en pacientes adultos con cáncer de ovario o endometrio avanzado, recurrente y metastásico
Un ensayo clínico abierto de fase 1/2 para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de paclitaxel y BMX-001 en pacientes adultos con cáncer de ovario o endometrio avanzado, recurrente y metastásico
Este proyecto de investigación aborda la necesidad urgente de nuevas estrategias terapéuticas para superar la resistencia a la quimioterapia y mitigar la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (CIPN) en pacientes con cánceres recurrentes de ovario y endometrio, que se encuentran entre las neoplasias malignas ginecológicas más letales en todo el mundo. El estudio se centra en BMX-001, un compuesto de metaloporfirina de manganeso activo redox que combina de manera única la capacidad de mejorar la eficacia antitumoral y proteger los tejidos normales de los efectos tóxicos de la quimioterapia, específicamente el paclitaxel (PTX). La PTX, a pesar de ser una piedra angular del tratamiento, se asocia con una importante neurotoxicidad limitante de la dosis, lo que afecta gravemente la calidad de vida de los pacientes y limita el uso de terapias posteriores. BMX-001 ha demostrado potencial en modelos preclínicos no solo para aumentar los efectos antitumorales de la PTX sino también para reducir la neuropatía inducida por PTX.
La investigación se llevará a cabo a través de un ensayo clínico de fase 1/2 en un solo sitio dirigido por el Duke Cancer Institute. El ensayo tiene como objetivo determinar la dosis recomendada de fase 2 de BMX-001 cuando se combina con PTX semanal y evaluar la actividad clínica de esta terapia combinada. Específicamente, el ensayo evaluará la seguridad, la tolerabilidad y la posibilidad de duplicar la dosis de BMX-001, que se supone que mejora aún más la eficacia de PTX sin aumentar la toxicidad. Los objetivos específicos del estudio incluyen establecer la dosis recomendada para la expansión, evaluar las tasas de respuesta objetiva (TRO) y cuantificar la reducción de la neurotoxicidad inducida por PTX mediante cuestionarios validados y pruebas de monofilamento. El proyecto también incorpora el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA) como biomarcador de la respuesta al tratamiento, añadiendo una capa de precisión a la evaluación del impacto de la respuesta al tratamiento en la carga tumoral.
Los resultados de esta investigación tienen el potencial de mejorar significativamente los protocolos de tratamiento para pacientes con cánceres ginecológicos quimiorresistentes al ofrecer una terapia que mejora el control del tumor y al mismo tiempo protege contra los efectos secundarios debilitantes. La finalización exitosa de este ensayo sentará las bases para ensayos definitivos más amplios y puede extender los beneficios de BMX-001 a otros tumores sólidos, contribuyendo en última instancia a mejores resultados de supervivencia y calidad de vida para una población de pacientes más amplia.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo clínico es un estudio de fase 1/2 de prueba de concepto destinado a establecer la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de BMX-001 cuando se administra en combinación con paclitaxel (PTX) semanal en pacientes con cáncer de ovario o endometrio avanzado y metastásico. . El fundamento de este ensayo abierto es doble: (1) las tasas de respuesta a la PTX semanal en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino (PROC) son generalmente bajas y, cuando se logra una respuesta, su duración suele ser corta, lo que requiere nuevas terapias. enfoques para mejorar los resultados; (2) la PTX semanal se asocia con efectos secundarios que limitan la dosis, en particular la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (CIPN), que afecta significativamente la calidad de vida de los pacientes.
El ensayo incluye una etapa de búsqueda de dosis diseñada para evaluar la seguridad y las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) del tratamiento combinado. El estudio utilizará un diseño de intervalo óptimo bayesiano (BOIN) para probar la seguridad de las inyecciones semanales de BMX-001 en combinación con PTX semanal. El objetivo es determinar si BMX-001 se puede administrar de forma segura en dosis crecientes y al mismo tiempo mejorar tanto la eficacia del tratamiento como disminuir los efectos secundarios de la quimioterapia en pacientes con cánceres de ovario y endometrio avanzados y recurrentes.
Los pacientes en la fase de aumento de dosis recibirán hasta 16 dosis durante un período de 8 semanas. Todos los participantes recibirán PTX en una dosis de 80 mg/m² el primer día de cada ciclo semanal. La dosis inicial de BMX-001 será de 28 mg por vía subcutánea el primer día de cada ciclo semanal. Se tratarán y evaluarán cohortes de tres pacientes para detectar DLT de forma secuencial. Si la dosis inicial es bien tolerada, las cohortes posteriores aumentarán a dosis más altas, con un máximo de 28 mg seguido de 28 mg de BMX-001 administrados con un intervalo de 4 a 6 horas el mismo día de cada semana. Si algún paciente en el Nivel de dosis 1 experimenta DLT, la dosis se reducirá de acuerdo con el diseño BOIN al Nivel de dosis -1 (14 mg/semana) y, si es necesario, al Nivel de dosis -2 (7 mg/semana). , que es el grupo de dosis final de reducción.
Al finalizar la fase de búsqueda de dosis, se inscribirá una cohorte de expansión en el RP2D. El estudio inscribirá hasta 27 pacientes en este ensayo. La medida de resultado primaria es establecer el RP2D de BMX-001 en combinación con PTX. Los resultados secundarios incluyen la evaluación de la eficacia preliminar basada en la tasa de respuesta objetiva (ORR) utilizando RECIST v 1.1 según los criterios de valoración de la evaluación del investigador y la obtención de una descripción de los resultados informados por el paciente de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y la calidad de vida (CdV) utilizando FACT/ Cuestionario GOG-NTX y pruebas de monofilamento.
Otras medidas de resultado que se evaluarán en todos los pacientes incluyen la caracterización del perfil farmacocinético de BMX-001 cuando se administra en combinación con PTX en cáncer de ovario o endometrio recurrente y también para evaluar las correlaciones entre linfoma/leucemia de células B 2 (BCL2), Nrf2, TNF. -alfa y expresión y activación de proteínas y ARN de NFkB, ADNtc y respuestas clínicas. Esta prueba inicial de un solo grupo está limitada a 27 sujetos según los fondos disponibles en este SBIR. A pesar del pequeño tamaño de la muestra, el estudio espera obtener datos suficientes para permitir diseñar un ensayo aleatorizado posterior que cumpla con los requisitos de registro.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Sara Penchev
- Número de teléfono: 610-308-6640
- Correo electrónico: sara.penchev@bmxpharma.com
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke Cancer Institute
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Investigador principal:
- Angeles Secord, MD
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Contacto:
- Angeles Secord, MD
- Número de teléfono: 919-684-3765
- Correo electrónico: angeles.secord@duke.edu
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cáncer de ovario o endometrio metastásico avanzado recurrente que progresó durante o después de una terapia SOC previa
- Mayores de 18 años o más
- Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG-PS) de 0 a 1
- Capacidad de comprensión y disposición para dar consentimiento informado por escrito.
- Enfermedad medible según RECIST v1.1 o enfermedad evaluable según la presencia de derrame pleural maligno o ascitis, o enfermedad que no cumple con criterios mensurables.
- Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas posteriores a la administración, si está indicada.
- Función adecuada de la médula ósea
- Función hepática adecuada
- Función renal adecuada determinada por el aclaramiento de creatinina calculado o medido ≥30 ml/min (usando la ecuación de Cockcroft-Gault) o creatinina sérica <1,5 X LSN institucional
- Recuperación total de toda cirugía reciente en la fecha de inicio del tratamiento; debe haber transcurrido al menos 1 semana desde el momento de una cirugía menor (la colocación del puerto en cualquier momento es aceptable); Desde la fecha del tratamiento deben haber transcurrido al menos 21 días desde el momento de una cirugía mayor. Debe haberse recuperado completamente de todas las toxicidades relacionadas con la cirugía hasta el Grado 1 o menos.
- Al menos 28 días entre la finalización de la terapia hormonal o anticancerígena previa y la primera administración de BMX-001
Criterios de exclusión:
- Neuropatía periférica residual de grado 2
- Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas (cirugía y/o radioterapia). Los sujetos que requieran tratamiento con corticosteroides para el tratamiento de metástasis en el SNC no pueden recibir >10 mg/día de prednisona o equivalente. Sujetos que hayan demostrado signos o síntomas de inestabilidad neurológica durante 28 días o menos antes de la inscripción.
- Está siendo tratado con terapia anticancerígena concurrente u otros tratamientos intervencionistas administrados para su cáncer subyacente.
- Sujetos que hayan recibido terapia previa con PTX semanal en el entorno recurrente.
- Enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
- Antecedentes o presente de enfermedad del SNC no relacionada con el cáncer, a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar (p. ej., convulsiones no controladas)
- Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
- Infección activa grave que requiere antibióticos intravenosos y/u hospitalización dentro de los 7 días posteriores a la inscripción
- Hipersensibilidad grave conocida a cualquiera de los fármacos o excipientes del estudio, incluidos antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad grave a proteínas de fusión, productos que contienen Cremophor EL (p. ej., ciclosporina concentrada para inyección y teniposida concentrada para inyección)
- Requiere transfusiones de sangre periódicas, transfusiones de plaquetas o factor estimulante de colonias de granulocitos.
- Para pacientes mujeres en edad fértil, los siguientes son criterios de exclusión, según corresponda:
- Negarse a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o a practicar una verdadera abstinencia durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
- Embarazada o amamantando;
- Presencia de cualquier otra condición que pueda aumentar el riesgo asociado con la inscripción en el estudio, interferir con la interpretación de los datos o hacer que el paciente sea inadecuado para la inscripción en el estudio en opinión del investigador tratante.
- Tratamiento previo o participación en un estudio con BMX-001
- Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, hipopotasemia, antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo).
- Comorbilidad grave y activa, según se define en el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: BMX-001 + PTX
A todos los pacientes se les administrará BMX-001 + PTX semanalmente los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.
BMX-001 es una inyección SC, mientras que PTX es IV.
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BMX-001 consta de un anillo de porfirina con grupos piridilo unidos a cada uno de los cuatro carbonos del puente de metano.
El nitrógeno en el anillo de piridilo está en la posición 2 y tiene una cadena lateral que consta de seis carbonos con un enlace éter.
Un átomo de manganeso está quelado en el anillo de porfirina y es el centro activo de la molécula.
Esta molécula es un eliminador enzimático de especies de radicales libres que operan a velocidades cercanas a las limitadas por la difusión.
BMX-001 (7-28 mg) se administrará mediante inyección subcutánea (sc) a partir del día 1, día 8, día 15 y día 22 de cada ciclo de tratamiento con PTX de 28 días.
Paclitaxel se administrará mediante infusión intravenosa a una dosis de 80 mg/m2 el día 1, el día 8, el día 15 y el día 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días y se obtendrá de fuentes comerciales estándar.
Se administrará un tratamiento previo adecuado antes de la PTX según los estándares institucionales.
El manejo de PTX para cualquier evento adverso (EA) en cualquier ciclo, razonablemente atribuido al agente de quimioterapia que requiera interrupción de la dosis, debe manejarse según el prospecto y/o las pautas institucionales.
Las recomendaciones de modificación de dosis se proporcionan en el protocolo para brindar coherencia general con la dosificación.
El tratamiento del estudio La dosificación de BMX-001 debe continuar incluso si se omite el PTX.
El sujeto puede continuar con PTX si el EA no prohíbe la dosificación según la práctica institucional.
Las reacciones de PTX a la infusión de grado 3 o superior o las reacciones a la infusión recurrentes pueden requerir la interrupción permanente de la PTX.
La PTX puede continuarse en pacientes seleccionados utilizando el protocolo de desensibilización institucional.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinar la dosis recomendada de fase 2 de BMX-001 en combinación con paclitaxel en una cohorte de pacientes de seguridad. Esto se trasladaría como la dosis que se utilizará en la parte de cohorte ampliada del ensayo.
Periodo de tiempo: 8 semanas
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La métrica utilizada para caracterizar la medida de resultado primaria es la determinación de la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de BMX-001 cuando se administra en combinación con paclitaxel.
Esto se basará en la incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT) observadas en una cohorte de seguridad (diseño de aumento de dosis) de pacientes durante un período de 8 semanas.
El RP2D se identificará como el nivel de dosis más alto en el que se observa una tasa de DLT aceptable predefinida, y esta dosis se trasladará para su uso en la parte de cohorte ampliada del ensayo.
Buscamos determinar si la dosis actual utilizada en ensayos clínicos anteriores se puede duplicar de manera segura administrando dos dosis de 28 mg s.c. que tienen un intervalo de 4 a 6 horas y se administran el primer día de cada semana para optimizar la oportunidad de lograr la eficacia.
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8 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la eficacia preliminar basada en la tasa de respuesta objetiva (ORR) utilizando RECIST v 1.1 por evaluación del investigador en todos los sujetos evaluables inscritos.
Periodo de tiempo: 1 año
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La métrica utilizada para caracterizar la medida de resultado secundaria es la tasa de respuesta objetiva (ORR), que se evaluará utilizando los criterios RECIST v1.1.
Esto se medirá como la proporción de sujetos evaluables que logran una respuesta completa o parcial al tratamiento según lo determine el investigador.
Las evaluaciones se realizarán al inicio del tratamiento, después del tratamiento cada intervalo de 8 semanas durante las primeras 48 semanas después del inicio del tratamiento (Ciclo 1, Día 1) y posteriormente cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la finalización del estudio.
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1 año
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Evaluar la eficacia preliminar basada en la supervivencia libre de progresión (SSP) utilizando RECIST v 1.1 según la evaluación del investigador en todos los sujetos evaluables inscritos.
Periodo de tiempo: 1 año
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La métrica utilizada para caracterizar la medida de resultado secundaria es la supervivencia libre de progresión (SLP) que se evaluará utilizando los criterios RECIST v1.1.
Esto se medirá como la proporción de sujetos evaluables que logran una respuesta completa o parcial al tratamiento según lo determine el investigador.
Las evaluaciones se realizarán al inicio del tratamiento, después del tratamiento cada intervalo de 8 semanas durante las primeras 48 semanas después del inicio del tratamiento (Ciclo 1, Día 1) y posteriormente cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la finalización del estudio.
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1 año
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Describir los resultados informados por los pacientes sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) mediante el cuestionario de evaluación funcional de la terapia contra el cáncer/oncología ginecológica - neurotoxicidad (FACT/GOG-NTX) y pruebas de monofilamento.
Periodo de tiempo: 1 año
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La métrica utilizada para caracterizar esta medida de resultado secundaria son los resultados informados por el paciente (PRO) relacionados con la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y la calidad de vida general (CdV). Estos resultados se evaluarán mediante el cuestionario FACT/GOGNTX y pruebas de monofilamento. Las mediciones se tomarán al inicio del estudio y luego cada 28 días hasta la progresión de la enfermedad. Las evaluaciones proporcionarán información sobre el impacto del tratamiento en el bienestar físico, emocional y funcional de los pacientes, así como el alcance de la neuropatía periférica experimentada durante el estudio. |
1 año
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Caracterizar la Cmax de BMX-001 cuando se administra en combinación con PTX en cáncer de ovario o endometrio recurrente en todos los sujetos evaluables inscritos.
Periodo de tiempo: 2 semanas
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La métrica utilizada para caracterizar esta medida de resultado es la Cmax de BMX-001 cuando se administra en combinación con paclitaxel (PTX) en pacientes con cáncer de ovario o endometrio recurrente. Se recolectarán muestras farmacocinéticas el día 1 y el día 8 antes de la dosis y 30 minutos, 1 hora y 2 horas después de la dosis. Para los niveles de dosis 2 y 3 (con dos dosis de BMX-001 por día), las muestras se recolectarán el día 1 y el día 8 antes de la dosis, 30 minutos, 1 hora y 4 a 6 horas después de la dosis, y luego a los 30 minutos y 1 hora después de la segunda dosis. |
2 semanas
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Caracterizar el Tmax y la vida media de BMX-001 cuando se administra en combinación con PTX en cáncer de ovario o endometrio recurrente en todos los sujetos evaluables inscritos.
Periodo de tiempo: 2 semanas
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La métrica utilizada para caracterizar esta medida de resultado es la Tmax y la vida media de BMX-001 cuando se administra en combinación con paclitaxel (PTX) en pacientes con cáncer de ovario o endometrio recurrente. Se recolectarán muestras farmacocinéticas el día 1 y el día 8 antes de la dosis y 30 minutos, 1 hora y 2 horas después de la dosis. Para los niveles de dosis 2 y 3 (con dos dosis de BMX-001 por día), las muestras se recolectarán el día 1 y el día 8 antes de la dosis, 30 minutos, 1 hora y 4 a 6 horas después de la dosis, y luego a los 30 minutos y 1 hora después de la segunda dosis. |
2 semanas
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Caracterizar el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de BMX-001 cuando se administra en combinación con PTX en cáncer de ovario o endometrio recurrente en todos los sujetos evaluables inscritos.
Periodo de tiempo: 2 semanas
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La métrica utilizada para caracterizar esta medida de resultado es el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) de BMX-001 cuando se administra en combinación con paclitaxel (PTX) en pacientes con cáncer de ovario o endometrio recurrente. Se recolectarán muestras de farmacocinética el día 1 y el día 8 antes de la dosis y 30 minutos, 1 hora y 2 horas después de la dosis. Para los niveles de dosis 2 y 3 (con dos dosis de BMX-001 por día), las muestras se recolectarán el día 1 y el día 8 antes de la dosis, 30 minutos, 1 hora y 4 a 6 horas después de la dosis, y luego a los 30 minutos y 1 hora después de la segunda dosis. |
2 semanas
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Evaluar las correlaciones entre el linfoma/leucemia de células B 2 (BCL2), Nrf2, TNF-# y NFkB ARN y expresión y activación de proteínas, ctDNA y criterios de valoración clínicos (respuesta y supervivencia libre de progresión) en todos los sujetos evaluables inscritos.
Periodo de tiempo: 1 año
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La métrica utilizada para caracterizar esta medida de resultado es la correlación entre los biomarcadores moleculares y los resultados clínicos.
Específicamente, el estudio evaluará los niveles de expresión y activación del ARN y las proteínas del linfoma/leucemia de células B 2 (BCL2), Nrf2, TNF-alfa y NFkB, así como el ADN tumoral circulante (ctDNA).
Estos datos moleculares se correlacionarán con criterios de valoración clínicos, incluida la respuesta al tratamiento (TRO) y la supervivencia libre de progresión (SSP).
Se recolectarán muestras al inicio y después del tratamiento para evaluar estas asociaciones en todos los sujetos evaluables.
Este análisis tiene como objetivo identificar posibles biomarcadores que podrían predecir la eficacia del tratamiento y la progresión de la enfermedad.
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1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: James Crapo, MD, BioMimetix JV, LLC
- Investigador principal: Angeles Secord, Duke Cancer Institute
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Uterinas
- Neoplasias Genitales Femeninas
- Enfermedades uterinas
- Enfermedades del sistema endocrino
- Enfermedades Ováricas
- Enfermedades anexiales
- Trastornos gonadales
- Neoplasias de glándulas endocrinas
- Enfermedades urogenitales femeninas
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades Genitales
- Enfermedades Genitales Femeninas
- Neoplasias
- Neoplasias Ováricas
- Neoplasias Endometriales
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Agentes antineoplásicos, fitogénicos
- Paclitaxel
Otros números de identificación del estudio
- BMX-GyCa-001
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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