Estudio de IOMAB-ACT seguido de Yescarta para pacientes en recaída o refractarios (linfoma difuso de células B grandes

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con linfoma difuso de células B grandes (de novo o DLBCL transformado a partir de un linfoma indolente (linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica [síndrome de Richter]) o linfoma de células B de alto grado (HGBL): ("pacientes con DLBCL")

   • Definido como LDCBG o linfoma de células B de alto grado (HGBL) en recaída o refractario después de al menos uno o más regímenes de quimioinmunoterapia previos (con al menos un ciclo que incluya una terapia dirigida con antraciclina y CD20) después del diagnóstico de LDCBG/HGBL de novo o DLBCL que surge de un linfoma indolente y que requiere tratamiento adicional y se considera candidato para la terapia CAR-T de atención estándar. Esto incluye pacientes con enfermedad refractaria primaria (incapacidad para lograr una respuesta completa (CR) a la terapia de primera línea), enfermedad recidivante dentro de los 12 meses posteriores a la quimioinmunoterapia de primera línea o enfermedad recidivante/refractaria después de 2 o más líneas previas de terapia sistémica.
   • Los pacientes deben tener al menos una lesión medible ávida de FDG (PET).
   • La enfermedad recidivante o refractaria debe confirmarse con una nueva biopsia dentro de los últimos 12 meses.
   • Para pacientes que hayan recibido tratamiento por enfermedad refractaria o en recaída confirmada que cumplan los criterios 1.i.-1.iii. como se indicó anteriormente dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción en el estudio, no es necesario volver a confirmar la enfermedad activa ni presentarla inmediatamente antes de la Selección 1 (Sección 5.2) para que el paciente sea elegible para la leucoféresis. Sin embargo, debe haber evidencia detectable de malignidad residual en la Selección 2 (Sección 5.3) para que el paciente sea elegible para la terapia con 131I-Apamistamab y células T con CAR.
2. Edad ≥ 18 años
3. Aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault.
4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior normal, AST y ALT ≤3 veces el límite superior normal (LSN), a menos que se crea que la disfunción hepática está relacionada con una neoplasia maligna subyacente o secundaria a la enfermedad de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser ≤3,0 mg. /dL, y AST y ALT ≤5x LSN.
5. Función pulmonar adecuada según la evaluación de una saturación de oxígeno ≥92% en aire ambiente o según las pautas institucionales.
6. Pruebas de función tiroidea (TSH, FT4) ≤2x el límite superior de lo normal (LSN)

7. Función adecuada de la médula ósea que cumpla con los siguientes criterios tal como se definen a continuación, sin requerir productos sanguíneos o soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos en los 7 días previos a la selección y al inicio del tratamiento con 131I-Apamistamab.

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0k/μL,
   2. Plaquetas ≥50k/μL,
   3. Hemoglobina ≥8g/dL.
8. Estado funcional: estado funcional ECOG 0-2.

9. Todos los hombres, así como las mujeres en edad fértil, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera y/o abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración del tratamiento del estudio y durante los 30 días siguientes. finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

   Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, estado civil, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumple con los siguientes criterios:

   • No se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o
   • No haber sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, haber tenido la menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores).
10. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
11. Para los pacientes sometidos a terapia puente después de la leucoféresis y antes de la infusión de 131I-Apamistamab, se repetirá la exploración PET/CT 10 a 14 días antes de la infusión de 131I-Apamistamab. También deberán cumplir con los criterios de inclusión adicionales escritos en secciones específicas del protocolo dentro de los 10 a 14 días anteriores a la infusión planificada de 131I-Apamistamab. Esto se considerará Evaluación de elegibilidad 2 y será aprobado por el Patrocinador-Investigador.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes embarazadas o lactantes.
2. Función cardíaca deteriorada (FEVI <40%) según lo evaluado mediante ecocardiograma o exploración MUGA.
3. Los pacientes con enfermedad de injerto contra huésped activa después de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas que requieran terapia sistémica supresora de células T no son elegibles.
4. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa que requieran terapia supresora de células T sistémica no son elegibles.

5. Se excluirán los pacientes con las siguientes afecciones cardíacas:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
   2. Infarto de miocardio ≤6 meses antes de la inscripción
   3. Cualquier antecedente de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación.

6. Tener resultados positivos actuales o anteriores de pruebas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la hepatitis B (VHB) o C (VHC), con las siguientes excepciones:

   1. Pacientes que tienen resultados positivos en la prueba del VHB debido a haber sido vacunados previamente contra la hepatitis B, como lo demuestra un antígeno de superficie de la hepatitis B negativo (HbsAg), una proteína central anti-hepatitis B negativa (HBc) y un anticuerpo positivo contra el HbsAg (anti-HBs). no están excluidos.
   2. No se excluyen los pacientes que tengan anticuerpos contra el VHC o que tengan anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B, con viremia indetectable por PCR y con una función orgánica adecuada según lo definido en el protocolo.
7. Los pacientes con infecciones sistémicas fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones no controladas no son elegibles.
8. Pacientes con cualquier neoplasia maligna activa concurrente según lo definido por neoplasias malignas que requieren cualquier terapia que no sea la observación expectante o la terapia hormonal, con la excepción del carcinoma de piel de células escamosas y basales.
9. Los pacientes con antecedentes o presencia de trastornos neurológicos clínicamente significativos, como epilepsia, trastorno convulsivo generalizado o lesiones cerebrales graves, no son elegibles.
10. Cualquier otra cuestión que, a juicio del médico tratante, haría que el paciente no fuera elegible para el estudio.
11. Pacientes con anticuerpos circulantes humanos anti-ratón (HAMA) contra BC8
12. Pacientes con antecedentes de tratamiento con radiofármacos por cualquier indicación.
13. Pacientes con antecedentes de radioterapia de haz externo excepto para tratamiento de lesiones cutáneas y cáncer de próstata localizado.
14. Pacientes con QTcF >470 msegundos en el electrocardiograma