Studio su IOMAB-ACT seguito da Yescarta per pazienti recidivanti o refrattari (linfoma diffuso a grandi cellule B

Criteri di inclusione:

1. Pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (de novo o DLBCL trasformato da un linfoma indolente (linfoma follicolare, leucemia linfocitica cronica [sindrome di Richter]) o linfoma a cellule B ad alto grado (HGBL): ("pazienti DLBCL")

   • Definito come DLBCL recidivante o refrattario o linfoma a cellule B di alto grado (HGBL) a seguito di almeno uno o più precedenti regimi chemioimmunoterapici (con almeno un ciclo comprendente un'antraciclina e una terapia diretta contro il CD20) a seguito della diagnosi di DLBCL/HGBL de novo o DLBCL derivante da linfoma indolente e che richiede ulteriore trattamento e ritenuto candidato alla terapia CAR-T standard. Ciò include pazienti con malattia refrattaria primaria (incapacità di ottenere una risposta completa (CR) alla terapia di prima linea), malattia recidivante entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea o malattia recidivante/refrattaria dopo 2 o più linee precedenti di terapia sistemica.
   • I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile FDG-avida (PET-avida).
   • La malattia recidivante o refrattaria deve essere confermata con una biopsia ripetuta negli ultimi 12 mesi.
   • Per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento per una malattia confermata recidivante o refrattaria che altrimenti soddisfa i criteri 1.i.-1.iii. come sopra entro 6 settimane dall'arruolamento nello studio, non è necessario che la malattia attiva sia riconfermata o sia presente immediatamente prima dello Screening 1 (Sezione 5.2) affinché il paziente sia idoneo alla leucaferesi. Tuttavia, affinché il paziente sia idoneo alla terapia con 131I-Apamistamab e CAR T-cells, deve essere presente evidenza rilevabile di tumore maligno residuo allo Screening 2 (Sezione 5.3).
2. Età ≥ 18 anni
3. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min calcolata con la formula di Cockroft-Gault.
4. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma, AST e ALT ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non si ritenga che la disfunzione epatica sia correlata a una patologia maligna sottostante o secondaria alla malattia di Gilbert, nel qual caso la bilirubina diretta deve essere ≤ 3,0 mg /dL e AST e ALT ≤5x ULN.
5. Funzione polmonare adeguata valutata mediante una saturazione di ossigeno ≥92% nell'aria ambiente o secondo le linee guida istituzionali.
6. Test di funzionalità tiroidea (TSH, FT4) ≤2x limite superiore della norma (ULN)

7. Adeguata funzione del midollo osseo che soddisfa i seguenti criteri come definiti di seguito, senza richiedere il supporto di emoderivati ​​o di fattori stimolanti le colonie di granulociti nei 7 giorni precedenti lo screening e l'inizio del trattamento con 131I-Apamistamab.

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 k/μL,
   2. Piastrine ≥50k/μL,
   3. Emoglobina ≥ 8 g/dl.
8. Stato delle prestazioni: stato delle prestazioni ECOG 0-2.

9. Tutti gli uomini, così come le donne in età fertile, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera e/o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata del trattamento in studio e per i 30 giorni successivi completamento della terapia. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo durante la partecipazione a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

   Una donna potenzialmente fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dallo stato civile, dal fatto che abbia subito una legatura delle tube o che sia rimasta celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

   • Non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
   • Non è stata in postmenopausa naturale per almeno 12 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 12 mesi consecutivi precedenti).
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.
11. Per i pazienti sottoposti a terapia ponte dopo leucaferesi e prima dell'infusione di 131I-Apamistamab, verrà eseguita una scansione PET/CT ripetuta 10-14 giorni prima dell'infusione di 131I-Apamistamab. Dovranno inoltre soddisfare ulteriori criteri di inclusione scritti all'interno di sezioni specifiche del protocollo entro 10-14 giorni prima dell'infusione pianificata di 131I-Apamistamab. Questo sarà considerato lo Screening di idoneità 2 e sarà approvato dallo sponsor-investigatore.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti in gravidanza o in allattamento.
2. Funzione cardiaca compromessa (LVEF <40%) valutata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA.
3. I pazienti con malattia attiva del trapianto contro l'ospite in seguito a trapianto allogenico di cellule ematopoietiche che richiedono una terapia soppressiva sistemica delle cellule T non sono idonei.
4. I pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedono terapia soppressiva sistemica delle cellule T non sono idonei.

5. Saranno esclusi i pazienti con le seguenti patologie cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA).
   2. Infarto miocardico ≤6 mesi prima dell'arruolamento
   3. Qualsiasi storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione.

6. Avere risultati positivi attuali o precedenti dei test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o dell'epatite B (HBV) o C (HCV), con le seguenti eccezioni:

   1. Pazienti che hanno risultati positivi al test dell'HBV perché sono stati precedentemente vaccinati contro l'epatite B, come evidenziato da antigene di superficie dell'epatite B negativo (HbsAg), proteina core anti-epatite B negativa (HBc) e anticorpi positivi per l'HbsAg (anti-HBs) non sono esclusi.
   2. Non sono esclusi i pazienti che hanno anticorpi contro l'HCV o che hanno anticorpi core dell'epatite B, con viremia non rilevabile mediante PCR e con funzione d'organo adeguata come definito nel protocollo.
7. I pazienti con infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate non sono idonei.
8. Pazienti con qualsiasi tumore maligno attivo concomitante, definito da tumori maligni che richiedono qualsiasi terapia diversa dall'osservazione in attesa o dalla terapia ormonale, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule squamose e basocellulari.
9. I pazienti con anamnesi o presenza di disturbi neurologici clinicamente significativi come epilessia, disturbo convulsivo generalizzato e gravi lesioni cerebrali non sono idonei.
10. Qualsiasi altro problema che, a giudizio del medico curante, renderebbe il paziente non idoneo allo studio.
11. Pazienti con anticorpi umani anti-topo circolanti (HAMA) anti-BC8
12. Pazienti con storia pregressa di trattamento con radiofarmaci per qualsiasi indicazione.
13. Pazienti con una storia di radioterapia a fasci esterni ad eccezione del trattamento di lesioni cutanee e cancro alla prostata localizzato.
14. Pazienti con QTcF >470 mSec all'ECG