Nelmastobart en combinación con trifluridina/tipiracilo y bevacizumab en cáncer colorrectal metastásico/recurrente

Criterios de inclusión:

Los sujetos que participan en el estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión.

1. Adultos ≥19 años en el momento del consentimiento informado por escrito
2. Patients with histologically/cytologically confirmed metastatic/recurrent colorectal cancer after failure of, or not eligible for oxaliplatin and irinotecan-based standard anticancer therapy (If a subject had a radical surgery for colorectal cancer followed by adjuvant anticancer therapy, and the disease recurred during the adjuvant anticancer therapy or within 6 months from the end of the adjuvant anticancer therapy, the La terapia anticancerígena adyuvante se considerará la terapia paliativa primaria).
3. Sujetos con al menos una lesión evaluable, o lesión no medible pero evaluable de acuerdo con Recist V1.1
4. Sujetos con estado de rendimiento de ECOG 0-1

5. Sujetos con funciones adecuadas de médula ósea y órganos corporales

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
   • Recuento de hemoglobina (HGB) ≥ 9.0 g/dl
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l
   • Creatinina sérica ≤ Uln x 1.5 o aclaramiento de creatinina sérica> 30 ml/min
   • Bilirrubina total ≤ 1.5 x Uln (los sujetos con obstrucción biliar se pueden inscribir si cumplen con el criterio después de un drenaje biliar adecuado).
   • AST y ALT ≤ 3 X Uln en ausencia de metástasis hepática; o AST y ALT ≤ 5 X Uln en presencia de metástasis hepática

6. Sujetos con una función cardíaca adecuada en la visita de detección

   • QTC calculado utilizando la fórmula de Fredericia ≤ 480 ms (aquellos con QTC> 480 ms se pueden inscribir si la media de 3 mediciones de QTC consecutivas es <480 ms).
7. Una prueba de β-HCG en suero negativo dentro de los 14 días previos a la dosificación de IP para mujeres de potencial de maternidad

8. Los sujetos que están de acuerdo y pueden usar durante el estudio métodos de anticoncepción médicamente confiables de la siguiente manera

   • Para ser elegibles para la inscripción, las mujeres con potencial de maternidad (todas las mujeres que pueden tener un embarazo fisiológico durante el tratamiento con IP y durante 6 meses después del final del tratamiento con IP a menos que usen métodos de anticoncepción apropiados) deben usar los siguientes métodos de anticoncepción.
   • Los sujetos deben abstenerse de cualquier tipo de relaciones sexuales, y se recomienda la abstinencia persistente en la vida diaria. La abstinencia periódica (por ejemplo, el método de ritmo, el método de moco cervical, el método de temperatura corporal basal, etc.) y el método de extracción no son métodos de anticoncepción aceptables.
   • Procedimientos de esterilización femenina: ovariectomía bilateral con o sin histerectomía; La ligadura de tubales dentro de las 6 semanas previas a la inscripción en este estudio. Si se confirma que el sujeto tiene un potencial de maternidad basado en la evaluación del nivel de hormonas, solo se permitirá ovariectomía bilateral.
   • Socio vasectomizado (al menos 6 meses antes de la detección). Para las mujeres que participan en el estudio, la pareja vasectomizada debe ser la única pareja durante su participación en este estudio.
   • Los hombres deben usar condones durante las relaciones sexuales durante y después del tratamiento con IP (durante 6 meses después de la última dosis IP).
9. Esperanza de vida ≥3 meses
10. Sujetos que consienten en muestrear los tejidos tumorales o la recolección de muestras de tejido tumoral obtenidas dentro de los 2 años previos a la visita de detección

11. Los sujetos que, después de estar completamente informados del estudio, deciden voluntariamente participar en el estudio, brindan consentimiento informado por escrito y acuerdan cumplir con los procedimientos de estudio durante el estudio.

    [Criterios de inclusión para el estudio de fase 2] Los sujetos que participan en el estudio de fase 2 deben cumplir con todos los siguientes criterios.

12. Sujetos con puntaje de proporción de tumores (TPS) ≥50 basados ​​en inmunohistoquímica (IHC) en la visita de detección

Criterios de exclusión:

Las personas que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión serán excluidos del estudio.

1. Pacientes que tienen hipersensibilidad al ingrediente activo de IP o cualquiera de sus componentes (excipientes)
2. Individuos que tenían quimioterapia citotóxica dentro de los 14 días previos a la aleatorización; El tratamiento con IP en otro ensayo clínico con el transcurso de ≤2 semanas a partir de la última dosis de esa IP o ≤5 pliega la vida media de esa IP; o tratamiento con terapia de anticuerpos monoclonales en las últimas 4 semanas
3. Infección grave no controlada
4. PD confirmada durante el tratamiento con trifluridina/tipiracilo para cuidados paliativos o recurrencia confirmada dentro de los 6 meses posteriores al final de dicho tratamiento

5. Individuos que requieren esteroides altas en dosis (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros inmunosupresores

   • Sin embargo, estos individuos pueden estar inscritos en los siguientes casos.
   • Se permitirá el uso a corto plazo (<7 días) de corticosteroides sistémicos que se consideran estándar de atención.
   • Se permitirán sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalantes o inyecciones de esteroides locales.
   • La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina, terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera un tipo de tratamiento sistémico y se permitirá.
6. Mujeres embarazadas o lactantes
7. Individuals with a history of autoimmune disease requiring systemic treatment (i.e., use of disease modifying therapy, corticosteroids, or immunosuppressants) within 2 years prior to the screening visit (However, enrollment will be possible for subjects with vitiligo, psoriasis not requiring systemic treatment, type 1 diabetes mellitus, hypothyroidism stably managed with hormone replacement therapy, Sjogren's síndrome, o asma pediátrica/atopia pediátrica resuelta).
8. Individuos con lesiones activas del sistema nervioso central (lesiones cerebrales radiológicamente inestables o sintomáticas). Con la excepción de los pacientes con metástasis meníngea, las personas que tuvieron radioterapia o tratamiento quirúrgico pueden inscribirse si hay evidencia de que la condición del paciente se mantiene sin terapia con esteroides y que la enfermedad de la lesión cerebral no ha progresado durante ≥4 semanas.
9. Individuos con antecedentes documentados de eventos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina pectoris inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos consistentes con la Asociación de Corazón de Nueva York (NYHA) Clase IV dentro de los 6 meses previos a la visita de detección
10. Pacientes con encefalopatía hipertensiva o hipertensión que no están controlados adecuadamente con antihipertensivos
11. Individuos con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organización, neumonitis inducida por fármacos o neumonía idiopática; o con neumonía activa basada en la detección de radiografías de tórax
12. Individuos que recibieron trasplantes de células madre alogénicas o órganos sólidos
13. Personas que recibieron vacunas atenuadas en vivo dentro de los 30 días previos a la visita de detección. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, sarampión, paperas, rubéola, varicela/(varicela) zoster, fiebre amarilla, rabia, bacillus calmette-guerin y vacunas tifoides. Las vacunas de influenza estacionales inyectables generalmente son vacunas contra el virus y se permitirán. Sin embargo, las vacunas de influenza intranasal son vacunas atenuadas vivas y no se permitirán.

14. Individuos con antecedentes de otros cánceres primarios

    • Sin embargo, la inscripción será posible para los siguientes cánceres.
    • Cáncer de piel tratado adecuadamente (células basales o carcinoma escamosas) que no es melanoma, cáncer cervical superficial o cáncer de vejiga en estadio 1, cáncer de tiroides completamente resecado que no metástasis y para el cual se completó todo el tratamiento (las cicatrices deben haber sido tratadas adecuadamente antes de la inscripción del estudio).
    • Tumor sólido tratado sin evidencia de enfermedad recurrente al menos 36 meses antes de la detección
15. Efectos secundarios de la terapia anticancerígena previa que no se recuperó al grado ≤1 (con la excepción de la alopecia)
16. Individuos que tenían radioterapia en una lesión extensa que involucra ≥30 % de la médula ósea dentro de las 4 semanas previas a la visita de detección o radioterapia de rango limitado para cuidados paliativos dentro de las 2 semanas
17. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de detección o que no se han recuperado de los efectos secundarios de la cirugía
18. Pacientes que no pueden tomar drogas por vía oral o que tienen antecedentes pasados, o hallazgos patológicos de una cirugía gastrointestinal importante que pueden afectar la absorción de IP

19. Pacientes que tienen evidencia de infección activa que incluyen hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

    • Sin embargo, la inscripción será posible para los siguientes casos.
    • Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBSAG) pueden inscribirse si el ADN del VHB es negativo en función de una prueba local.
    • Los pacientes con anticuerpo núcleo de hepatitis B positivo (IgG anti-HBC) y antecedentes de infección por VHB pueden inscribirse si el ADN del VHB es negativo.
    • Los pacientes con AB anti-VHC positivo pueden inscribirse si el ARN del VHC es negativo.
20. Pacientes con problemas hereditarios como la intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de LAPP o la malabsorción de glucosa-galactosa
21. Las personas con trastornos médicos, psiquiátricos o cognitivos o capacidad deteriorada para comprender la información, brindan consentimiento previo, cumplen con los procedimientos de protocolo o completen el estudio
22. Aquellos a quienes el investigador considera inapropiado para participar en este ensayo clínico