Axoleucel Axoleucel Celle-Cells en pacientes con linfoma de células B primarias recidivantes o refractarias de células B (PRIME-CAR)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado por escrito (ICF) firmado de acuerdo con el GCP de ICH/UE y las regulaciones nacionales
2. Edad> 18 años
3. Estado de rendimiento de ECOG <2

4. Linfoma de células B primario confirmado histológicamente (PMBCL)

   • Basado en la Organización Mundial de la Salud 2022 (OMS) (R. Allagio et al.)
   • Clasificación de la evaluación del laboratorio de patología local

5. Los pacientes deben haber recibido terapia de primera línea adecuada que incluya:

   • Un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) y
   • Nota de quimioterapia de corte o corte: la quimioterapia similar a la corte corresponde a Choep, ACVBP o Epoch o Copadem. Los pacientes que recibieron CHOP reducida en dosis (por ejemplo, mini-Chop) están excluidos, excepto por reducciones de dosis de vincristina debido a la neuropatía periférica. Los pacientes que han recibido fármacos adicionales en combinación con régimen de CHOP o CHOP son elegibles.

6. Enfermedad recurrente o refractaria después de la quimioinmunoterapia de primera línea, documentada por PET-CT:

   • Enfermedad recurrente definida como la remisión completa a la terapia de primera línea seguida de una recaída probada por biopsia

   • Enfermedad refractaria definida como:

     • Enfermedad progresiva (EP) durante la terapia de primera línea
     • Enfermedad estable (DE) como la mejor respuesta después de al menos 4 ciclos de terapia de primera línea (por ejemplo, 4 ciclos de R-CHOP) y enfermedad residual probada por biopsia, o
     • Respuesta parcial (PR) como mejor respuesta después de al menos 6 ciclos y enfermedad residual probada por biopsia
7. Al menos 2 semanas deben haber transcurrido ya que cualquier terapia sistémica previa en el cáncer en el momento en que el paciente proporciona consentimiento
8. El tejido de linfoma en la recurrencia disponible para el examen patológico central, los puntos finales exploratorios y los estudios auxiliares (los requisitos detallados de la recolección de muestras se describen en el protocolo Sección 8.2)
9. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible según la clasificación de Lugano en imágenes anatómicas, como la tomografía computarizada (TC) (las imágenes funcionales como PET pueden no usarse para identificar una lesión medible). Una lesión medible se define como mayor de 1,5 cm de LDI para ganglios linfáticos y mayor de 1,0 cm de LDI para lesiones extraanodales

10. Los pacientes deben ser elegibles para las células T de CAR según lo definido por:

    • Paciente considerado elegible para la terapia de células T del automóvil por el médico del estudio
    • Acceso vascular adecuado para el procedimiento de leucaféresis (línea venosa periférica o central)

11. Función adecuada de médula ósea, renal, hepática, cardíaca y pulmonar definida como:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/μl
    • Recuento de linfocitos absoluto> 100/μL
    • Plaquetas ≥ 75,000 células/μl
    • Actualización de creatinina (según lo estimado por Cockcroft Gault) ≥ 40 ml/min
    • Transaminasas (AST y ALT) <2.5 x Uln
    • Bilirrubina total <1.5 x Uln a menos que se conozca otra razón (Gilbert-Meulengracht-sindrome en el que 3 x Uln sería aceptable)
    • Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 40% y sin evidencia de derrame pericárdico clínicamente significativo, y no hay hallazgos significativos de electrocardiograma anormal (ECG)
    • No hay evidencia de grado 2 (por criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] 5.0) o mayor derrame pleural o ascitis (sujetos con ascitis de grado 1 o derrame pleural son elegibles)
    • Saturación de oxígeno basal> 92% en el aire de la habitación
12. Las hembras del potencial de maternidad (FCBP) deben tener una prueba negativa de embarazo en suero u orina (las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 12 meses no son de potencial de niños)
13. Los hombres y FCBP sexualmente activos deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos (anticonceptivos orales combinados que usan dos hormonas, implantes anticonceptivos, inyectables, dispositivos intrauterinos, pareja esterilizada) junto con uno de los métodos de barrera (condones de látex, diafragmentos, capas contraceptivas) durante el estudio; Esto debe mantenerse durante 12 meses después de la última dosis de droga de estudio.
14. Disposición de no conducir un vehículo durante 8 semanas después del tratamiento de células T del automóvil

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que recibieron más de una línea anterior de terapia sistémica
2. Terapia previa dirigida a CD19
3. Historia de otra malignidad primaria que no ha estado en remisión durante al menos 2 años (a excepción del cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (por ejemplo, cuello uterino, vejiga, mama)). No se permite un tratamiento de mantenimiento

4. Historia o presencia de trastorno del SNC no maligna, como el trastorno de las convulsiones que requiere terapia anticonvulsiva, enfermedad cerebelosa, enfermedad autoinmune con participación del SNC, síndrome de encefalopatía reversible posterior (Pres) o edema cerebral con defectos estructurales confirmados por imágenes apropiadas. Historia de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses previos a la inscripción.

   • La participación secundaria del SNC de PMBCL no es un criterio de exclusión

5. Historia de infección aguda o crónica de hepatitis B o C. Si hay un historial positivo de hepatitis B o hepatitis C tratada, la carga viral debe ser indetectable por reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa (PCR) y/o pruebas de ácido nucleico
6. Positivo para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) a menos que tome medicamentos anti-VIH apropiados, con una carga viral indetectable por PCR y con un recuento CD4> 200 células/μL
7. Presencia de cualquier línea o desagüe interno (por ejemplo, tubo de nefrostomía percutánea, catéter foley medio, drenaje biliar o catéter pleural/peritoneal). Se permiten catéteres de acceso venoso dedicados, como un catéter Port-A-Cath o Hickman,
8. Infección fúngica sistémica, bacteriana, viral u otra no controlada a pesar de los antimicrobianos apropiados en el momento de la inscripción
9. Presencia de afectación de linfoma auricular o ventricular cardíaco
10. Historia de cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares en los últimos 12 meses: insuficiencia cardíaca de clase III o IV según lo definido por la Asociación Corazón de Nueva York, angioplastia cardíaca o stenting, infarto de miocardio, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
11. Historia de cualquier condición médica que incluya, entre otros, la enfermedad autoinmune (por ejemplo, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que requiere inmunosupresión sistémica y/o agentes modificadores de la enfermedad sistémica en el último año. Se permiten condiciones endocrinas que requieren mantenimiento con dosis fisiológica de esteroides
12. Historial de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizadora (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa por tomografía computarizada (TC) en el techo en la detección. Se permite la historia de la neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
13. Historia de reacción de hipersensibilidad inmediata severa a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio, incluidos aminoglucósidos, ciclofosfamida, fludarabina o tocilizumabababab
14. Tratamiento con una vacuna viva y atenuada dentro de las 6 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o la anticipación de la necesidad de tal vacuna durante el estudio
15. FCBP que están embarazadas o amamantando
16. A juicio del investigador, es poco probable que el paciente complete todas las visitas o procedimientos de estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos del estudio para la participación.
17. Persona adulta que no puede proporcionar consentimiento informado debido a la discapacidad intelectual, cualquier condición médica grave, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica.
18. Participación activa simultáneamente en otro ensayo clínico que involucra un IMP dentro de los 30 días previos a la inscripción en este ensayo clínico
19. Los pacientes con una afección física o psiquiátrica que a discreción del investigador puede poner en riesgo al paciente, pueden confundir los resultados del ensayo o interferir con la participación del paciente en este ensayo clínico
20. Abuso conocido o persistente de medicamentos, drogas o alcohol
21. Historia de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que requiere anticoagulación terapéutica dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
22. Inmunodeficiencia primaria
23. Cualquier condición médica que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del tratamiento del estudio
24. Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica potencialmente que obstaculice el cumplimiento del protocolo de estudio y el horario de seguimiento