Asixagene Ciloleucel CAR-cellule T in pazienti con linfoma media-cellula media recidivante o refrattario (PRIME-CAR)

Criteri di inclusione:

1. Firmato il modulo di consenso informato scritto (ICF) secondo ICH/EU GCP e regolamenti nazionali
2. Età> 18 anni
3. Stato delle prestazioni ECOG <2

4. Linfoma media-a cellule mediastinali primarie istologicamente confermata (PMBCL)

   • Basato sull'Organizzazione mondiale della sanità del 2022 (OMS) (R. Allagio et al.)
   • Classificazione per valutazione del laboratorio di patologia locale

5. I pazienti devono aver ricevuto un'adeguata terapia di prima linea tra cui:

   • Un anticorpo monoclonale anti-CD20 (Rituximab) e
   • Chemioterapia con taglio o taglio Nota: la chemioterapia simile a un chop corrisponde a Culi, ACVBP o Epoch o Copadema. I pazienti che hanno ricevuto Chop dose-ridotto (ad es. Mini-CHOP) sono esclusi ad eccezione delle riduzioni della dose di vincristina a causa della neuropatia periferica. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto farmaci aggiuntivi in ​​combinazione con un regime a taglio o chop.

6. Malattia recidiva o refrattaria dopo la chemioimmunoterapia di prima linea, documentata da PET-CT:

   • Malattia recidiva definita come remissione completa alla terapia di prima linea seguita da recidive di biopsia

   • Malattia refrattaria definita come:

     • Malattia progressiva (PD) durante la terapia di prima linea
     • Malattia stabile (DS) come migliore risposta dopo almeno 4 cicli di terapia di prima linea (ad es. 4 cicli di R-CHOP) e malattia residua di biopsia, o
     • Risposta parziale (PR) come migliore risposta dopo almeno 6 cicli e malattia residua comprovata dalla biopsia
7. Almeno 2 settimane devono essere trascorse da qualsiasi precedente terapia di cancro sistemico al momento del paziente fornisce il consenso
8. Il tessuto del linfoma a recidiva disponibile per l'esame patologico centrale, gli endpoint esplorativi e gli studi accessori (i requisiti dettagliati di raccolta dei campioni sono descritti nella Sezione 8.2 del protocollo)
9. I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile per classificazione Lugano sull'imaging anatomico come l'imaging di tomografia computerizzata (TC) (imaging funzionale come PET potrebbe non essere usato per identificare una lesione misurabile). Una lesione misurabile è definita come LDI maggiore di 1,5 cm per linfonodo e maggiore di 1,0 cm LDI per lesioni extranodali

10. I pazienti devono avere diritto alle cellule T CAR come definito da:

    • Paziente ritenuto ammissibile alla terapia delle cellule T CAR da parte del medico dello studio
    • Accesso vascolare adeguato per la procedura di leukaferesi (linea venosa periferica o centrale)

11. Adeguato midollo osseo, funzione renale, epatica, cardiaca e polmonare definita come:

    • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1000 cellule/μL
    • Conte di linfociti assoluti> 100/μl
    • Piastrine ≥ 75.000 cellule/μl
    • Clearance di creatinina (come stimato da Cockcroft Gault) ≥ 40 ml/min
    • Transaminasi (AST e ALT) <2,5 x Uln
    • Bilirubina totale <1,5 x Uln a meno che non si conosca altra ragione (Gilbert-Meulengracht-Sindrome in cui 3 x Uln sarebbe accettabile)
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% e nessuna evidenza di versamento pericardico clinicamente significativo e nessun importante elettrocardiogramma anormale (ECG)
    • Nessuna evidenza di grado 2 (per criteri di terminologia comuni per eventi avversi [CTCAE] 5.0) o maggiore versamento pleurico o ascite (i soggetti con ascite di grado 1 o versamento pleurico sono ammissibili)
    • Saturazione di ossigeno basale> 92% sull'aria della stanza
12. Le femmine di potenziale di gravidanza (FCBP) devono avere un siero negativo o un test di gravidanza nelle urine (le femmine che hanno subito una sterilizzazione chirurgica o che sono state postmenopausa per almeno 12 mesi non sono considerate di potenziale di gravidanza)
13. Uomini e FCBP sessualmente attivi devono concordare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci (contraccettivi orali combinati che utilizzano due ormoni, impianti contraccettivi, iniettabili, dispositivi intrauterini, partner sterilizzato) insieme a uno dei metodi di barriera (preservativi in ​​lattice, diafragmi, capsula contraccettivi) durante lo studio; Questo dovrebbe essere mantenuto per 12 mesi dopo l'ultima dose di farmaco di studio
14. Disponibilità a non guidare un veicolo per 8 settimane dopo il trattamento con cellule T per auto

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto più di una linea precedente di terapia sistemica
2. Precedente terapia mirata al CD19
3. Storia di un'altra malignità primaria che non è stata in remissione per almeno 2 anni (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma in situ (ad es. Cervice, vescica, seno)). Non è consentito un trattamento di mantenimento

4. Storia o presenza di disturbo del SNC non maligno, come il disturbo convulsivo che richiede una terapia anticonvulsiva, malattia cerebellare, qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC, sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES) o Pres) o edema cerebrale con difetti strutturali confermati mediante l'immagine appropriata. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima dell'iscrizione.

   • Il coinvolgimento del SNC secondario di PMBCL non è un criterio di esclusione

5. Storia di infezione da epatite B o C acuta o cronica. Se esiste una storia positiva di epatite B o epatite C trattata, la carica virale deve essere non rilevabile per reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR) e/o test di acido nucleico
6. Positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) a meno che non si assumi i farmaci anti-HIV appropriati, con un carico virale non rilevabile da parte della PCR e con un conteggio CD4> 200 cellule/μL
7. Presenza di qualsiasi linea o drenaggio interno (ad es. Tubo di nefrostomia percutanea, catetere foley permanente, drenaggio biliare o catetere pleurico/peritoneale). Sono consentiti cateteri dedicati di accesso venoso, come un catetere porto-a-gath o hickman
8. Infezione sistemica non controllata fungina, batterica, virale o altra infezione nonostante gli antimicrobici appropriati al momento dell'iscrizione
9. Presenza di coinvolgimento del linfoma atriale cardiaco o ventricolare
10. Storia di una delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 12 mesi: insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dall'Associazione cardiaca di New York, angioplastica cardiaca o stenting, infarto miocardico, angina instabile o altre malattie cardiache clinicamente significative
11. Storia di qualsiasi condizione medica che include ma non limitata alla malattia autoimmune (ad es. Malattia di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che richiede immunosoppressione sistemica e/o agenti di modifica della malattia sistemica nell'ultimo anno. Sono consentite condizioni endocrine che richiedono manutenzione con steroidi dose fisiologici
12. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. Bronchiolite obliterans), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva per tomografia computerizzata al torace (CT) scansione allo scansione. È consentita la storia della polmonite da radiazioni nel campo delle radiazioni (fibrosi)
13. Storia di gravi reazione immediata dell'ipersensibilità a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio, tra cui aminoglicosidi, ciclofosfamide, fludarabina o tocizumab
14. Trattamento con un vaccino vivente e attenuato entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio o dell'anticipazione della necessità di tale vaccino durante lo studio
15. FCBP che è incinta o allattamento
16. A giudizio dell'investigatore, è improbabile che il paziente completerà tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up o rispettano i requisiti di studio per la partecipazione
17. Persona adulta incapace di fornire il consenso informato a causa di compromissione intellettuale, qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattie psichiatriche.
18. Partecipazione attivo contemporaneamente a un'altra sperimentazione clinica che coinvolge un IMP entro 30 giorni prima dell'iscrizione a questo studio clinico
19. I pazienti con una condizione fisica o psichiatrica che a discrezione dell'investigatore possono mettere a rischio il paziente, possono confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del paziente a questo studio clinico
20. Abuso noto o persistente di farmaci, droghe o alcol
21. Storia di trombosi vena profonda o embolia polmonare che richiede anticoagulazione terapeutica entro 6 mesi dall'iscrizione
22. Immunodeficienza primaria
23. Qualsiasi condizione medica che potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento dello studio
24. Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica potenzialmente ostacola il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow -up