Células T de carros de carros de ciloleucel axicabtagene em pacientes com linfoma de células B primárias recidivadas ou refratárias de células B primárias (PRIME-CAR)

Critérios de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado por escrito assinado (ICF) de acordo com a ICH/UE GCP e os regulamentos nacionais
2. Idade> 18 anos
3. Status de desempenho do ECOG <2

4. Histologicamente confirmado linfoma de células B primárias (PMBCL)

   • Baseado na Organização Mundial da Saúde de 2022 (OMS) (R. Allagio et al.)
   • Classificação por avaliação do laboratório de patologia local

5. Os pacientes devem ter recebido terapia de primeira linha adequada, incluindo:

   • Um anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) e
   • Chop ou quimioterapia em forma de chapéu Nota: A quimioterapia semelhante a um picante corresponde a Choep, ACVBP ou Epoch ou Copadem. Os pacientes que receberam CHOP reduzidos por dose (por exemplo, mini-CHOP) são excluídos, exceto as reduções da dose de vitrine devido à neuropatia periférica. Pacientes que receberam medicamentos adicionais em combinação com regime de corte ou chique são elegíveis.

6. Doença recidivada ou refratária após quimioimmoterapia de primeira linha, documentada pelo PET-CT:

   • Doença recidivada definida como remissão completa à terapia de primeira linha, seguida de recaída comprovada por biópsia

   • Doença refratária definida como:

     • Doença progressiva (DP) durante a terapia de primeira linha
     • Doença estável (DP) como melhor resposta após pelo menos 4 ciclos de terapia de primeira linha (por exemplo, 4 ciclos de R-Chop) e doença residual comprovada por biópsia, ou
     • Resposta parcial (PR) como melhor resposta após pelo menos 6 ciclos e doença residual comprovada por biópsia
7. Pelo menos duas semanas devem ter decorrido, uma vez que qualquer terapia sistêmica de câncer anterior no momento em que o paciente fornece consentimento
8. Tecido de linfoma na recorrência disponível para exame patológico central, terminais exploratórios e estudos auxiliares (requisitos detalhados de coleta de amostras são descritos na seção 8.2 do protocolo)
9. Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com a classificação de Lugano em imagens anatômicas, como a tomografia computadorizada (TC) (imagem funcional como PET pode não ser usada para identificar uma lesão mensurável). Uma lesão mensurável é definida como maior que 1,5 cm de LDI para linfonodo e maior que 1,0 cm de LDI para lesões extranodais

10. Os pacientes devem ser elegíveis para células T do carro, conforme definido por:

    • Paciente considerado elegível para terapia de células T do carro pelo médico do estudo
    • Procedimento adequado de acesso vascular para leucaferese (linha venosa periférica ou central)

11. Função adequada da medula óssea, renal, hepática, cardíaca e pulmonar definida como:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/μl
    • Contagem absoluta de linfócitos> 100/μl
    • Plaquetas ≥ 75.000 células/μl
    • Apuração da creatinina (estimada por Cockcroft Gault) ≥ 40 ml/min/min
    • Transaminases (AST e ALT) <2,5 x ULN
    • Bilirrubina total <1,5 x Uln, a menos que outro motivo conhecido (Gilbert-Meulengracht-síndrome, no qual 3 x uln seria aceitável)
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 40% e nenhuma evidência de derrame pericárdico clinicamente significativo, e nenhum achado significativo de eletrocardiograma anormal (ECG)
    • Nenhuma evidência de grau 2 (por critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] 5.0) ou maior derrame pleural ou ascites (indivíduos com ascites grau 1 ou derrame pleural são elegíveis)
    • Saturação basal de oxigênio> 92% no ar ambiente
12. As fêmeas do potencial de gravidez (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós -menopausa há pelo menos 12 meses não são consideradas de potencial de gravidez)
13. Homens sexualmente ativos e FCBP devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes (contraceptivos orais combinados usando dois hormônios, implantes contraceptivos, injetáveis, dispositivos intra -uterinos, parceiro esterilizado) juntamente com um dos métodos de barreira (preservativos de látex, diafragmas, capas de contracpção) enquanto estava a ponto de estudos; Isso deve ser mantido por 12 meses após a última dose de medicamento de estudo
14. Disposição para não dirigir um veículo por 8 semanas após o tratamento de células T do carro

Critérios de exclusão:

1. Pacientes que receberam mais de uma linha anterior de terapia sistêmica
2. Terapia prévia com alvo CD19
3. História de outra malignidade primária que não está em remissão há pelo menos 2 anos (exceto por câncer de pele ou carcinoma não melanoma in situ (por exemplo, colo do útero, bexiga, mama)). Um tratamento de manutenção não é permitido

4. História ou presença de transtorno não maligno do SNC, como distúrbio convulsivo que exige terapia anticonvulsiva, doença cerebelar, qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC, reversível posterior reversível síndrome de encefalopatia (PRES) ou edema cerebral com defeitos estruturais confirmados por imaginação apropriada. História de AVC ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses antes da inscrição.

   • O envolvimento secundário do SNC do PMBCL não é um critério de exclusão

5. História da hepatite B ou C aguda ou crônica infecção. Se houver uma história positiva de hepatite B ou hepatite C tratada, a carga viral deve ser indetectável por reação em cadeia quantitativa da polimerase (PCR) e/ou teste de ácido nucleico
6. Positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que tomem medicamentos anti-HIV adequados, com uma carga viral indetectável por PCR e com uma contagem de CD4> 200 células/μl
7. Presença de qualquer linha de habitação ou dreno (por exemplo, tubo de nefrostomia percutânea, cateter de Foley, dreno biliar ou cateter pleural/peritoneal). Cateteres de acesso venoso dedicados, como um cateter de porto-a-chada ou hickman, são permitidos
8. Infecção sistêmica não controlada, bacteriana, viral ou outra, apesar dos antimicrobianos apropriados no momento da inscrição
9. Presença de envolvimento do linfoma atrial cardíaco ou ventricular
10. História de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 12 meses: insuficiência cardíaca de classe III ou IV, conforme definido pela Associação de Coração de Nova York, angioplastia cardíaca ou stent, infarto do miocárdio, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa
11. História de qualquer condição médica, incluindo, entre outros, doenças autoimunes (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) que requerem imunossupressão sistêmica e/ou agentes modificadores de doenças sistêmicas no último ano. As condições endócrinas que requerem manutenção com esteróides de dose fisiológica são permitidas
12. História da fibrose pulmonar idiopática, organizando pneumonia (por exemplo, obliteros de bronquiolite), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa por tomografia computadorizada de tórax (TC) na triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
13. História de reação grave de hipersensibilidade imediata a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo, incluindo aminoglicosídeos, ciclofosfamida, fludarabina ou tocilizumab
14. Tratamento com uma vacina viva e atenuada dentro de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade dessa vacina durante o estudo
15. FCBP que está grávida ou amamentando
16. No julgamento do investigador, é improvável que o paciente conclua todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos por protocolos, incluindo visitas de acompanhamento ou atendam aos requisitos de estudo para a participação
17. Pessoa adulta incapaz de fornecer consentimento informado por causa de comprometimento intelectual, condição médica grave, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica.
18. Participação simultaneamente ativa em outro ensaio clínico envolvendo um IMP dentro de 30 dias antes da inscrição neste ensaio clínico
19. Pacientes com uma condição física ou psiquiátrica que, a critério do investigador, podem colocar o paciente em risco, podem confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do paciente neste ensaio clínico
20. Abuso conhecido ou persistente de medicamentos, drogas ou álcool
21. História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que exige anticoagulação terapêutica dentro de 6 meses após a inscrição
22. Imunodeficiência primária
23. Qualquer condição médica que seja interferir na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo
24. Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica potencialmente prejudicando a conformidade com o protocolo de estudo e o cronograma de acompanhamento