Un estudio de epcoritamab e ibrutinib en personas con linfoma del sistema nervioso central (CNSL)

Criterios de inclusión:

• >/= 18 años de edad el día de consentimiento para el estudio.
• DLBCL documentado histológicamente en la institución de inscripción (muestras de biopsia o CSF en PCNSL; biopsia de SNC o muestra de no SNN en SCNSL)
• Los participantes deben tener un estado de rendimiento ECOG de 0, 1 o 2.

• Los participantes deben tener una función adecuada de médula ósea y órganos que se muestran por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 109/L y sin transfusión de plaquetas en los últimos 21 días antes del consentimiento del estudio
  • Hemoglobina (HGB) ≥ 8 g/dL y sin transfusión de glóbulos rojos (RBC) en los últimos 21 días antes del consentimiento del estudio
  • Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1.5 y PTT (APTT) ≤ 1.5 veces el límite superior de lo normal (a menos que reciba anticoagulación)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal
  • Bilirrubina sérica ≤ 1.5 veces el límite superior de lo normal; o bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior de lo normal con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
  • El aclaramiento de creatinina (CLCR) ≥ 30 ml/min (basado en la siguiente eliminación de creatinina formular = ((140-edad)*wt)/(creatinina*72); multiplicar por 0.85 para mujeres)
• Las mujeres de potencial reproductivo deben aceptar utilizar métodos de control de la natalidad altamente efectivos durante el período de terapia y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres sexualmente activos deben aceptar usar una anticoncepción altamente efectiva durante el período de terapia y durante 3 meses después de la última dosis

• Las mujeres sujetas de potencial de férula deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio. Ver sección sobre embarazo y reproducción.

  • Los pacientes deben poder tolerar las exploraciones de resonancia magnética/TC.
  • Debido a la naturaleza de esta enfermedad, permitiremos a los pacientes con capacidad de toma de decisiones deteriorada para inscribirse en todas las cohortes.

Criterios de exclusión:

• Se excluyen los PCNSLS o SCNSL recién diagnosticados y los pacientes con enfermedad no del SNS.
• Se excluyen los pacientes con discapacidad hepática moderada y grave crónica existente (Child-Pugh Clase B)
• El paciente utiliza simultáneamente otros agentes antineoplásicos aprobados o de investigación.
• El paciente tiene una malignidad concurrente activa que requiere terapia activa
• El paciente ha recibido quimioterapia, anticuerpos monoclonales o terapia anticancerígena dirigida ≤ 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, o 6 semanas para la nitrosourea o la mitomicina-C antes de comenzar el medicamento del estudio, o el paciente no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• El paciente ha recibido radioterapia del haz externo al SNC dentro de los 21 días de la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente requiere más de 8 mg de dexametasona al día o el equivalente
• El paciente está usando warfarina o cualquier otro anticoagulante o anticoagulante derivado de warfarina o antagonistas de vitamina K. Los pacientes deben estar fuera de los anticoagulantes derivados de warfarina durante al menos siete días antes de comenzar el fármaco del estudio. Se permite la heparina de bajo peso molecular. Se excluyen a los pacientes con diátesis de sangrado congénito.
• El sujeto ha consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o una fruta de las estrellas durante al menos 3 días antes del ciclo 1 día 1
• El paciente está tomando un medicamento que se sabe que es un inhibidor o inductores moderados o fuertes de la isoenzima P450 CYP3A. Los participantes deben estar fuera de los inhibidores e inductores de P450/CYP3A durante al menos 5 vidas medias o al menos dos semanas, lo que sea más corto, antes de comenzar el fármaco del estudio.
• El paciente está utilizando la terapia de inmunosupresores sistémicos, incluidas la ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus y otros medicamentos similares, o administración crónica de> 5 mg/día de prednisona o el equivalente (durante más de 12 meses). Los participantes deben estar fuera de la terapia de inmunosupresores durante al menos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente tiene anormalidades significativas en el electrocardiograma de detección (EKG) y enfermedad cardiovascular activa y significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, enfermedad valvular, pericarditis o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la detección de la detección
• El paciente tiene una fracción de expulsión de <50%
• El paciente tiene una diátesis de sangrado conocida (p. Enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Se documenta al paciente que tiene infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
• Se documenta al paciente que tiene antecedentes de infección activa o crónica con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) según lo determinado por las pruebas serológicas.
• Se sabe que el paciente tiene una infección sistémica activa no controlada.
• El paciente no puede tragar cápsulas o tiene una enfermedad o condición que afecta significativamente la función gastrointestinal, como el síndrome de malabsorción, la resección del estómago o el intestino pequeño, o la obstrucción del intestino completo.
• El paciente tiene una enfermedad potencialmente mortal, condición médica u disfunción del sistema de órganos que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner los resultados del estudio en riesgo indebido.
• El paciente no ha recibido vacunación con vacunas vivas dentro de los 28 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio o se espera que necesite una vacunación viva durante la participación del estudio, incluidos al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: Las vacunas adenovirales no replicantes de CoVID-19 están permitidas con un período mínimo de 3 días entre la vacuna y una dosis de fármaco de estudio. Se recomienda encarecidamente que cada paciente inscrito en este ensayo haya actualizado el estado de vacunación (p. Ej. gripe, hepatitis, polio, tos ferina, tétanos; Cuando es duda, comuníquese con el PI o el PI lateral).
• Mujeres embarazadas o amamantados (lactantes), donde el embarazo se define como un estado de mujer después de la concepción hasta la terminación de la gestación, confirmada por una prueba de laboratorio de HCG sérica positiva de> 5 MIU/ml

Embarazo y reproducción

Mujer:

• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no de potencial de maternidad si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, Apropiado para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH> 40 mI/ml y estradiol <20 pg/ml o han tenido ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía al menos seis semanas antes de la inscripción en el estudio. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por el seguimiento de la evaluación del nivel hormonal no se considera el potencial de maternidad.

• Las mujeres con potencial de soporte infantil, definidos como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar una anticoncepción altamente efectiva durante el tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la interrupción del estudio. La anticoncepción altamente efectiva se define como

  • Verdadera abstinencia: cuando esta es la línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Abstinencia periódica (p. Ej. Calendario, ovulación, síntoma, métodos posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables
  • Esterilización: ooforectomía bilateral quirúrgica, con o sin histerectomía, o ligadura tubárica al menos seis semanas antes de la inscripción al estudio.
  • La esterilización de la pareja masculina (con la documentación apropiada posterior a la vasectomía de la ausencia de esperma en el eyaculado). Para las pacientes femeninas que participan en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente.
  • Uso de una combinación de dos de los siguientes:
• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
• Métodos de barrera de anticoncepción: condón o tapa oclusiva (diafragma o tapas de bóveda cervical) con forma espermicida/gel/película/crema/supositorio vaginal
• Las mujeres con potencial de hijos deben tener pruebas negativas de embarazo en suero en la detección
• Además de tener una prueba de embarazo negativa confirmada en la detección, todas las participantes femeninas del potencial de carga infantil deben tener una prueba de embarazo negativa confirmada dentro de las 48 horas previas a la dosificación con el medicamento del estudio.

Hombres:

• Los machos fértiles, definidos como todos los sujetos masculinos fisiológicamente capaces de concebir descendencia, deben usar un condón durante el tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la interrupción del estudio y no deben engendrar a un niño en este período.
• La pareja femenina de un sujeto de estudio masculino debe usar un método de anticoncepción altamente efectivo mientras el compañero masculino recibe el agente de estudio y durante 4 meses después de la dosis final de la terapia de estudio.

Inclusión de mujeres, minorías u otras poblaciones subrepresentadas

• No se sabe que el ibrutinib y el epcoritamab afectan diferencialmente las subpoblaciones, incluidas las mujeres, las minorías u otros grupos subrepresentados. No se espera que los criterios de elegibilidad y exclusión afecten diferencialmente el reclutamiento o la retención de estas subpoblaciones.

Criterios de elegibilidad Covid-19

El sujeto no tiene una infección de coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome agudo grave activo activo (SARS-CoV-2). Si un sujeto tiene signos/síntomas sugestivos de infección SARS-CoV-2 o ha tenido una exposición conocida reciente a alguien con infección SARS-CoV-2, el sujeto debe tener una prueba molecular negativa (por ejemplo, PCR), o 2 resultados de la prueba de antígeno negativo de distancia de al menos 24 horas, para descartar la infección SARS-CoV-2.

Los sujetos que no cumplan con los criterios de elegibilidad de infección SARS-CoV-2 deben ser fallidos en la pantalla y solo pueden rescatarse después de cumplir con los siguientes criterios de aclaramiento viral de infección SARS-CoV-2:

• Sin signos/síntomas sugestivos de infección activa de SARS-Cov-2
• Resultado de molecular negativo (p. Ej., PCR) o 2 resultados de prueba de antígeno negativo con al menos 24 horas de diferencia

Dada la pandemia COVID-19 en curso, las vacunas no vivos seleccionadas (p. Ej. El ARNm, el vector viral no replicante, la subunidad de proteínas, etc.) para prevenir las infecciones SARS-CoV-2 se pueden administrar durante la detección o el período de tratamiento, siempre que los componentes de la vacuna no estén contraindicados. Las vacunas Covid-19 se permiten y se recomiendan fuertemente.

La decisión de recibir una vacuna disponible localmente debe basarse en la orientación local y una discusión individual entre el médico tratante y el sujeto.

Se desconoce el impacto potencial de epcoritamab en la vacunación SARS-CoV-2. Por lo tanto, el fármaco del estudio debe administrarse de la siguiente manera:

• Se prefiere que la primera dosis de fármaco de estudio, cuando sea posible, se administre al menos 14 días de la administración de la vacuna SARS-CoV-2.
• Debe ocurrir un período mínimo de 3 días entre la administración de una vacuna COVID-19 apropiada y la administración OD Epcoritamab (para evitar los EA superpuestos).

Nota: La guía anterior se aplica a todas las dosis de vacuna SARS-CoV-2 administradas como parte del curso de vacunación completa.

Estas recomendaciones pueden estar sujetas a cambios basados en el conocimiento en evolución sobre el uso de vacunas SARS-CoV-2 en sujetos con DLBCL o CFL recurrente/refractario y, a medida que se recopilan más datos en escenarios del mundo real y ensayos clínicos.