Um estudo de epcoritamabe e ibrutinibe em pessoas com linfoma do sistema nervoso central (CNSL)

Critérios de inclusão:

• >/= 18 anos de idade no dia do consentimento para o estudo.
• DLBCL documentado histologicamente na instituição de inscrição (amostras de biópsia ou CSF no PCNSL; biópsia de amostra do SNC ou não-CNS no SCNSL)
• Os participantes devem ter um status de desempenho do ECOG de 0, 1 ou 2.

• Os participantes devem ter medula óssea adequada e função de órgão mostrada por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 109/L e nenhuma transfusão de plaquetas nos últimos 21 dias antes do consentimento do estudo
  • Hemoglobina (HGB) ≥ 8 g/dL e sem transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nos últimos 21 dias antes do consentimento do estudo
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e PTT (APTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (a menos que receba anticoagulação)
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior do normal
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal; ou bilirrubina total ≤ 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
  • A depuração da creatinina (CLCR) ≥ 30 ml/min (com base na seguinte liberação formular de creatinina = ((140-idade)*WT)/(creatinina*72); multiplique por 0,85 para mulheres)
• As mulheres de potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o período de terapia e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Homens que são sexualmente ativos devem concordar em usar contracepção altamente eficaz durante o período de terapia e por 3 meses após a última dose

• Os indivíduos do potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez sérica negativo após a entrada do estudo. Consulte a seção sobre gravidez e reprodução.

  • Os pacientes devem ser capazes de tolerar a ressonância magnética/tomografia computadorizada.
  • Devido à natureza desta doença, permitiremos que pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicados se inscrevam em todas as coortes.

Critérios de exclusão:

• PCNSLs ou SCNSLs recém-diagnosticados e pacientes com doença não CNS são excluídos.
• Pacientes com comprometimento hepático moderado e grave existente (Child-Pugh Classe B ou C) são excluídos
• O paciente está utilizando simultaneamente outros agentes antineoplásicos aprovados ou investigacionais.
• O paciente tem uma malignidade simultânea ativa que requer terapia ativa
• O paciente recebeu quimioterapia, anticorpos monoclonais ou terapia anticâncer direcionada ≤ 4 semanas ou 5 meia-vida, o que for menor, ou 6 semanas para nitrosoureia ou mitomicina-C antes de iniciar o medicamento do estudo, ou o paciente não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
• O paciente recebeu terapia de radiação de feixe externo ao SNC dentro de 21 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• O paciente requer mais de 8 mg de dexametasona diariamente ou equivalente
• O paciente está usando varfarina ou qualquer outro anticoagulante derivado da varfarina ou antagonistas da vitamina K. Os pacientes devem estar fora dos anticoagulantes derivados da varfarina por pelo menos sete dias antes do início do medicamento do estudo. É permitida a heparina de baixo peso molecular. Pacientes com diátese de sangramento congênito são excluídos.
• O sujeito consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou traslado por pelo menos 3 dias antes do ciclo 1 dia 1
• O paciente está tomando um medicamento conhecido por ser um inibidor moderado ou forte ou indutores da isoenzima P450 CYP3A. Os participantes devem estar fora dos inibidores e indutores do P450/CYP3A por pelo menos 5 meia-vida ou pelo menos duas semanas, o que for menor, antes de iniciar o medicamento do estudo.
• O paciente está usando terapia imunossupressora sistêmica, incluindo ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus e outros medicamentos desses medicamentos, ou administração crônica de> 5 mg/dia de prednisona ou equivalente (por mais de 12 meses). Os participantes devem estar fora da terapia imunossupressora por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O paciente tem anormalidades significativas no eletrocardiograma de triagem (EKG) e doenças cardiovasculares ativas e significativas, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, doenças valvares, pericardite ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem
• O paciente tem uma fração de ejeção <50%
• O paciente tem uma diátese de sangramento conhecida (p. Doença de Von Willebrand) ou Hemofilia.
• O paciente está documentado para ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• O paciente está documentado para ter histórico de infecção ativa ou crônica com vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV), conforme determinado por testes sorológicos.
• Sabe -se que o paciente possui uma infecção sistêmica ativa não controlada.
• O paciente é incapaz de engolir cápsulas ou tem uma doença ou condição que afeta significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado ou obstrução intestinal completa.
• O paciente possui uma doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema de órgãos que, na opinião do investigador, poderia comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• O paciente não recebeu vacinação com vacinas vivas dentro de 28 dias antes da primeira dose de medicamento para estudo ou deve precisar de qualquer vacinação ao vivo durante a participação do estudo, incluindo pelo menos 3 meses após a última dose de tratamento do estudo. NOTA: As vacinas adenovirais não replicantes covid-19 são permitidas com um período mínimo de 3 dias entre a vacina e uma dose de medicamento em estudo. É altamente recomendável que todo paciente inscrito neste estudo tenha atualizado o status de vacinação (por exemplo. gripe, hepatite, poliomielite, coqueluche, tétano; Quando é que a dúvida, entre em contato com o PI ou PI lateral).
• Mulheres grávidas ou de enfermagem (lactativa), onde a gravidez é definida como um estado de uma fêmea após a concepção até o término da gestação, confirmada por um teste de laboratório sérico positivo de HCG de> 5 mIU/ml

Gravidez e reprodução

Mulheres:

• As mulheres são consideradas na pós-menopausa e não têm potencial para a captação de terem de 12 meses de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (ou seja, idade apropriada, história dos sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de FSH> 40 mIU/mL e estradiol <20 pg/ml ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia pelo menos seis semanas para a inscrição no estudo. Somente no caso da ooforectomia, somente quando o status reprodutivo da mulher foi confirmado pelo acompanhamento da avaliação do nível hormonal, ela não é considerada de potencial de gravidez.

• Mulheres de potencial de criação de filhos, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento do estudo e por 4 meses após a descontinuação do estudo. Contracepção altamente eficaz é definida como

  • Verdadeira abstinência: quando essa é a linha com o estilo de vida preferido e usual do assunto. Abstinência periódica (p. Calendário, ovulação, métodos de sintérmica, pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis de contracepção
  • Esterilização: ooforectomia bilateral cirúrgica, com ou sem histerectomia, ou ligação tubária pelo menos seis semanas antes da inscrição no estudo.
  • Esterilização do parceiro masculino (com documentação apropriada pós-vaseectomia da ausência de espermatozóides no ejaculado). Para pacientes do sexo feminino que participam do estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.
  • Uso de uma combinação de qualquer dois dos seguintes:
• Colocação de um dispositivo intra -uterino (DIU) ou sistema intra -uterino (IUS)
• Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou tampa oclusiva (diafragma ou tampas de cofre cervical) com forma espermicida/gel/filme/creme/supositório vaginal
• Mulheres de potencial de criação de filhos devem ter um teste de gravidez sérica negativo na triagem
• Além de ter um teste negativo de gravidez confirmado na triagem, todas as participantes do potencial de cometimento de crianças devem ter um teste de gravidez negativo confirmado dentro de 48 horas antes da dosagem com o medicamento do estudo.

Homens:

• Os machos férteis, definidos como todos os indivíduos fisiologicamente capazes de conceber filhos, devem usar um preservativo durante o tratamento do estudo e por 4 meses após a descontinuação do estudo e não deve ser pai de um filho nesse período.
• A parceira feminina de um sujeito do estudo masculino deve usar um método de contracepção altamente eficaz, enquanto o parceiro masculino está recebendo o agente do estudo e por 4 meses após a dose final da terapia do estudo.

Inclusão de mulheres, minorias ou outras populações sub -representadas

• O ibrutinibe e o epcoritamabe não são conhecidos por afetarem diferencialmente subpopulações, incluindo mulheres, minorias ou outros grupos sub -representados. Não se espera que os critérios de elegibilidade e exclusão afetem diferencialmente o recrutamento ou a retenção dessas subpopulações.

Critérios de elegibilidade CoVID-19

O sujeito não possui infecção ativa da síndrome respiratória aguda ativa coronavírus 2 (SARS-COV-2). Se um sujeito tiver sinais/sintomas sugestivos de infecção por SARS-CoV-2 ou tiver tido recente exposição conhecida a alguém com infecção por SARS-CoV-2, o sujeito deve ter um teste molecular negativo (por exemplo, PCR) ou 2 resultados negativos de teste de antígenos com pelo menos 24 horas de intervalo, para descartar a infecção por SARS-CoV-2.

Os indivíduos que não atendem aos critérios de elegibilidade da infecção SARS-COV-2 devem ser falhados na tela e só podem rescindir depois de atender aos seguintes critérios de depuração viral de infecção SARS-CoV-2:

• Sem sinais/sintomas sugestivos de infecção ativa de SARS-CoV-2
• Resultado Molecular Negativo (por exemplo, PCR) ou 2 Resultados do Teste de Antígeno Negativo Com pelo menos 24 horas de intervalo

Dada a pandemia covid-19 em andamento, vacinas não-de-vida selecionadas (por exemplo O mRNA, vetor viral não replicante, subunidade de proteínas, etc.) para impedir que as infecções SARS-CoV-2 possam ser administradas durante a triagem ou o período de tratamento, desde que os componentes da vacina não sejam contra-indicados. As vacinas covid-19 são permitidas e recomendadas fortemente.

A decisão de receber uma vacina disponível localmente deve ser baseada nas orientações locais e em uma discussão individual entre o médico tratador e o assunto.

O impacto potencial do epcoritamabe na vacinação SARS-CoV-2 é desconhecido. Portanto, o medicamento de estudo deve ser administrado da seguinte forma:

• A primeira dose de medicamento de estudo, quando possível, é preferida por pelo menos 14 dias da administração de vacinas SARS-CoV-2.
• Um período mínimo de 3 dias deve ocorrer entre a administração de uma vacina covid-19 apropriada e a administração OD Epcoritamab (para evitar EAs sobrepostos).

NOTA: A orientação acima se aplica a todas as doses de vacina SARS-CoV-2, dadas como parte do curso completo de vacinação.

Essas recomendações podem estar sujeitas a alterações com base no conhecimento em evolução sobre o uso de vacinas SARS-CoV-2 em indivíduos com DLBCL ou CFL recorrente/refratário e, à medida que mais dados são coletados em cenários do mundo real e ensaios clínicos.