Uno studio di Epcoritamab e Ibrutinib nelle persone con linfoma del sistema nervoso centrale (CNSL)

Criteri di inclusione:

• >/= 18 anni il giorno del consenso allo studio.
• DLBCL documentato istologicamente presso l'istituzione iscritta (campioni di biopsia o CSF in PCNSL; biopsia di SNC o campione non CNS in SCNSL)
• I partecipanti devono avere uno stato di prestazione ECOG di 0, 1 o 2.

• I partecipanti devono avere un adeguato midollo osseo e funzione dell'organo mostrate da:

  • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1 x 109/L
  • Piastrine ≥ 75 x 109/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 21 giorni prima del consenso dello studio
  • Emoglobina (HGB) ≥ 8 g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) negli ultimi 21 giorni prima del consenso dello studio
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e PTT (APTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale (a meno che non riceva anticoagulanti)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore del normale
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della normale; o bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della normale con bilirubina diretta all'interno dell'intervallo normale nei pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
  • Clearance della creatinina (CLCR) ≥ 30 ml/min (in base alla seguente autorizzazione formulare della creatinina = ((140 anni)*WT)/(creatinina*72); moltiplica per 0,85 per le donne)
• Le donne di potenziale riproduttivo devono concordare di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante il periodo della terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco di studio. Gli uomini che sono sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il periodo della terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose

• I soggetti femminili di potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza sierica negativo all'ingresso dello studio. Vedere la sezione sulla gravidanza e sulla riproduzione.

  • I pazienti devono essere in grado di tollerare le scansioni MRI/CT.
  • A causa della natura di questa malattia, consentiremo ai pazienti con compromissione della capacità decisionale di iscriversi a tutte le coorti.

Criteri di esclusione:

• Vengono esclusi PCNSL o SCNSL e pazienti con malattia non CNS di recente diagnosi.
• I pazienti con compromissione epatica cronica cronica esistenti (Classe B o C di Child-Pugh) sono esclusi
• Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o studiati.
• Il paziente ha una malignità simultanea attiva che richiede terapia attiva
• Il paziente ha ricevuto chemioterapia, anticorpi monoclonali o terapia antitumorale mirata ≤ 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve o 6 settimane per la nitrosourea o la mitomicina-C prima di iniziare il farmaco dello studio, oppure il paziente non ha recuperato dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Il paziente ha ricevuto la radioterapia esterna del raggio al sistema nervoso centrale entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco di studio.
• Il paziente richiede più di 8 mg di desametasone ogni giorno o equivalente
• Il paziente sta usando warfarin o qualsiasi altro anticoagulante di warfarin-derivativo o antagonisti della vitamina K. I pazienti devono essere anticoagulanti derivati da warfarin per almeno sette giorni prima di iniziare il farmaco di studio. È consentito l'eparina a basso peso molecolare. I pazienti con diatesi sanguinante congenita sono esclusi.
• Il soggetto ha consumato pompelmo, prodotti di pompelmo, arance a Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o Frutto a stella per almeno 3 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Il paziente sta assumendo un farmaco noto per essere un inibitore moderato o forte o induttori dell'isoenzima P450 CYP3A. I partecipanti devono essere fuori dagli inibitori e induttori del P450/CYP3A per almeno 5 emivite o almeno due settimane, a seconda di quale sia più breve, prima di iniziare il farmaco di studio.
• Il paziente utilizza la terapia immunosoppressore sistemica, tra cui ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus e altri farmaci di questo tipo, o somministrazione cronica di> 5 mg/giorno di prednisone o equivalente (per più di 12 mesi). I partecipanti devono essere fuori dalla terapia immunosoppressore per almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco di studio.
• Il paziente ha significative anomalie sullo screening elettrocardiogramma (EKG) e malattie cardiovascolari attive e significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, malattia valvolare, pericardite o infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening dello screening
• Il paziente ha una frazione di eiezione <50%
• Il paziente ha una diatesi sanguinante nota (ad es. Malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Il paziente è documentato per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Il paziente è documentato per avere una storia di infezione attiva o cronica con virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) come determinato dai test sierologici.
• È noto che il paziente ha un'infezione sistemica attiva non controllata.
• Il paziente non è in grado di deglutire le capsule o ha una malattia o una condizione che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale, come la sindrome da malabsorbimento, la resezione dello stomaco o l'intestino tenue o l'ostruzione intestinale completa.
• Il paziente ha una malattia pericolosa per la vita, condizioni mediche o disfunzioni del sistema di organi che, secondo l'opinione dell'investigatore, potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto o mettere i risultati di studio a rischio indebito.
• Il paziente non ha ricevuto una vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima della prima dose di farmaco di studio o dovrebbe aver bisogno di una vaccinazione in diretta durante la partecipazione allo studio, compresi almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di trattamento dello studio. NOTA: i vaccini adenovirali non replicanti COVID-19 sono consentiti con un periodo minimo di 3 giorni tra il vaccino e una dose di farmaco in studio. Si raccomanda vivamente che ogni paziente iscritto a questo studio abbia aggiornato lo stato di vaccinazione (ad es. influenza, epatite, poliomielite, pertosse, tetano; Quando è dubbio contattare il PI o il PI laterale).
• Donne in gravidanza o in allattamento (lattante), in cui la gravidanza è definita come uno stato di una femmina dopo il concepimento fino alla fine della gestazione, confermata da un test di laboratorio sierico di siero positivo di> 5 miu/ml

Gravidanza e riproduzione

Donne:

• Le donne sono considerate post-menopausa e non di potenziale di gravidanza se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico adeguato (ad es. Età appropriata, storia dei sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH> 40 MIU/mL e estradiolo <20 pg/ml o hanno avuto ooforectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia almeno sei settimane prima dell'arruolamento nello studio. Nel caso dell'ooforectomia da sola, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dal follow -up della valutazione del livello ormonale non è considerata un potenziale di gravidanza.

• Le donne del potenziale che portano infantile, definite come tutte le donne in grado di rimanere in gravidanza, devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento dello studio e per 4 mesi dopo l'interruzione dello studio. La contraccezione altamente efficace è definita come

  • Vera astinenza: quando questa è la linea con lo stile di vita preferito e normale del soggetto. Abstinenza periodica (ad es. Metodi di calendario, ovulazione, sintesi, sintesi
  • STERLIZZAZIONE: ooforectomia bilaterale chirurgica, con o senza isterectomia, o legatura tubale almeno sei settimane prima dell'iscrizione allo studio.
  • Stirizzazione del partner maschile (con appropriata documentazione post-vasectomia dell'assenza di sperma nell'eiaculato). Per le donne che partecipano allo studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.
  • Uso di una combinazione di due dei seguenti:
• Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
• Metodi barriera di contraccezione: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o tappi a volta cervicali) con forma spermicida/gel/film/crema/supposta vaginale
• Le donne del potenziale grave per bambini devono avere un test di gravidanza sierico negativo allo screening
• Oltre ad avere un test di gravidanza negativo confermato dallo screening, tutte le donne partecipanti al potenziale di assistenza per bambini devono avere un test di gravidanza negativo confermato entro 48 ore prima del dosaggio con il farmaco di studio.

Uomini:

• I maschi fertili, definiti come tutti i soggetti maschili in grado di concepire la prole, devono usare un preservativo durante il trattamento dello studio e per 4 mesi dopo l'interruzione dello studio e non dovrebbero padre di un bambino in questo periodo.
• Il partner femminile di un soggetto di studio maschile dovrebbe utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace mentre il partner maschile sta ricevendo l'agente di studio e per 4 mesi dopo la dose finale della terapia di studio.

Inclusione di donne, minoranze o altre popolazioni sottorappresentate

• Ibrutinib e Epcoritamab non sono noti per influenzare in modo differenziato le sottopopolazioni, tra cui donne, minoranze o altri gruppi sottorappresentati. I criteri di ammissibilità e esclusione non dovrebbero avere un impatto su difficoltà di assunzione o conservazione di queste sottopopolazioni.

Criteri di ammissibilità COVID-19

Il soggetto non ha noto infezione da sindrome respiratoria acuta grave attiva. Se un soggetto ha segni/sintomi che suggeriscono l'infezione da SARS-CoV-2 o ha avuto una recente esposizione nota a qualcuno con infezione da SAR-CoV-2, il soggetto deve avere un test molecolare negativo (ad esempio, PCR) o 2 risultati di test antigene negativi di distanza, per escludere l'infezione SARS-CoV-2.

I soggetti che non soddisfano i criteri di ammissibilità delle infezioni SARS-COV-2 devono essere falliti dello schermo e possono essere salvati solo dopo aver soddisfatto i seguenti criteri di autorizzazione virale di infezione da SARS-CoV-2:

• Nessun segno/sintomi suggestivi dell'infezione da SARS-CoV-2 attiva
• Risultati molecolari negativi (ad es. PCR) o 2 test di test antigene negativo a almeno 24 ore di distanza

Data la pandemia Covid-19 in corso, vaccini non Live selezionati (ad es. L'mRNA, il vettore virale non replicante, la subunità proteica, ecc.) Per prevenire le infezioni SARS-COV-2 possono essere somministrati durante lo screening o il periodo di trattamento, purché i componenti del vaccino non siano controindicati. I vaccini COVID-19 sono consentiti e fortemente raccomandati.

La decisione di ricevere un vaccino disponibile localmente dovrebbe essere basata sulla guida locale e su una discussione individuale tra il medico curante e l'argomento.

Il potenziale impatto di Epcoritamab sulla vaccinazione SARS-CoV-2 non è noto. Pertanto, il farmaco di studio dovrebbe essere somministrato come segue:

• Si preferisce che la prima dose di farmaco in studio sia data ad almeno 14 giorni dalla somministrazione di vaccini SARS-CoV-2.
• Un periodo minimo di 3 giorni deve verificarsi tra la somministrazione di un vaccino covid-19 appropriato e la somministrazione di epcoritamab (per evitare eventi avversi sovrapposti).

Nota: la guida di cui sopra si applica a tutte le dosi di vaccino SARS-CoV-2 riportate come parte del corso completo di vaccinazione.

Queste raccomandazioni possono essere soggette a cambiamenti in base alle conoscenze in evoluzione sull'uso dei vaccini SARS-CoV-2 in soggetti con DLBCL o CFL ricorrenti/refrattari e poiché più dati vengono raccolti in scenari del mondo reale e studi clinici.