Células CAR-NK de doble objetivo CLDN18.2/HER2 para el cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica avanzado (DUET-GEJ)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Edad de 18 a 75 años.
• Adenocarcinoma gástrico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica localmente avanzado, irresecable o metastásico, confirmado histológicamente.
• Confirmación central de enfermedad positiva para CLDN18.2 mediante inmunohistoquímica, definida para este borrador como expresión de CLDN18.2 membranosa en al menos el 10% de las células tumorales. Se requiere prueba de HER2 para todos los sujetos; la enfermedad positiva para HER2 se define como IHC 3+ o IHC 2+/ISH+ utilizando los criterios de prueba gástrica/GEJ.
• Progresión de la enfermedad después de al menos 2 regímenes sistémicos previos para enfermedad avanzada, que incluyan un fluoropirimidina y un agente de platino a menos que estén contraindicados o no se toleren. Si es HER2 positivo, se espera terapia previa dirigida a HER2 a menos que no esté disponible, esté contraindicada o no se tolere.
• Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Función hematológica, renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada.
• Recuperación de toxicidades previas relacionadas con el tratamiento a Grado 1 o valor basal, excepto alopecia o terapia de reemplazo endocrino estable.
• Disposición para proporcionar tejido tumoral de archivo o material de biopsia fresco si el tejido de archivo es inadecuado para confirmación central de biomarcadores.
• Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil y acuerdo de usar anticonceptivos eficaces durante el período definido por el protocolo.

Criterios de exclusión:

• Terapia celular modificada genéticamente previa dirigida a CLDN18.2 o HER2 (CAR-T, CAR-NK, TCR-T o similares).
• Metástasis activas o no tratadas del sistema nervioso central o enfermedad leptomeníngea.
• Infección activa no controlada, incluyendo viremia no controlada por VHB, VHC o VIH.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera inmunosupresión sistémica.
• Enfermedad cardiovascular no controlada clínicamente significativa, incluyendo infarto de miocardio reciente, angina inestable, arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca grave.
• Perforación gastrointestinal activa, sangrado digestivo alto no controlado, obstrucción intestinal clínicamente significativa o úlcera gástrica inestable.
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas con enfermedad de injerto contra huésped activa.
• Requerimiento de corticosteroides sistémicos por encima del reemplazo fisiológico (por ejemplo, >10 mg/día de equivalente de prednisona) dentro de los 7 días anteriores a la linfodepleción.
• Embarazo o lactancia.
• Otro tumor maligno activo que requiera terapia sistémica, excepto el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ u otros tumores malignos de bajo riesgo permitidos por el protocolo.
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o social que, a juicio del investigador, haga peligrosa la participación en el estudio o interfiera con la interpretación de los resultados.