Immunosuppressiivisen hoidon parantaminen potilaille, joilla on vaikea aplastinen anemia

Vaikea aplastinen anemia (SAA) on henkeä uhkaava luuytimen vajaatoimintasairaus, jolle on ominaista pansytopenia ja hyposellulaarinen luuydin. Allogeeninen luuytimensiirto ja immunosuppressiivinen hoito anti-tymosyyttiglobuliinilla (ATG) ja syklosporiinilla (CsA) ovat muuttaneet dramaattisesti tämän sairauden luonnollista etenemistä, ja 5 vuoden eloonjäämisaste on 75 % potilaista, jotka saavat jompaakumpaa hoitoa. Koska useimmat potilaat eivät ole sopivia ehdokkaita hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (HSCT) korkean iän tai histoyhteensopivan sisaruksen puutteen vuoksi, NHLBI:n ponnistelut ovat keskittyneet parantamaan immunosuppressiohoitoa vasteen, eloonjäämisen ja uusiutumisen vähentämiseksi.

Kokemuksemme mukaan 122 potilasta, joita hoidettiin NHLBI:ssä ATG:n ja siklosporiinin yhdistelmällä, neljäsosa - kolmasosa ei reagoinut; noin 50 % reagoineista uusiutui; ja 5 vuoden eloonjääminen korreloi verisolujen määrän paranemisen kestävyyteen 3 kuukauden kohdalla (retikulosyyttien tai verihiutaleiden määrä suurempi tai yhtä suuri kuin 50 000 /ul). On epäselvää, miksi jotkut potilaat eivät reagoi aluksi, kun taas toiset uusiutuvat. Autoreaktiiviset T-solut voivat olla resistenttejä ATG/CsA:n vaikutukselle (ei reagoivat), kun taas toisissa jäännösautoreaktiiviset T-solut laajenevat hoidon jälkeen, mikä johtaa hematopoieettisten kantasolujen tuhoutumiseen ja toistuvaan pansytopeniaan (relapsi). Siksi tarvitaan uusia immunosuppressiivisia hoito-ohjelmia vasteen ja hematologisen palautumisen lisäämiseksi 3 kuukauden kohdalla ja uusiutumisen vähentämiseksi. Meneillään olevassa NHLBI-tutkimuksessa, joka on lähellä kertymistä, on lisätty mykofenolaattimofetiilia (MMF) yhteensä 18 kuukaudeksi standardiin ATG + CsA yrittääkseen vähentää uusiutumista syklosporiinin käytön lopettamisen jälkeen. Alustavat tulokset ovat olleet pettymys, sillä MMF:ää saaneiden potilaiden relapsi ei ole vähentynyt merkittävästi.

Sirolimuusi (rapamysiini, Rapamune, RAPA) on uusi immunosuppressiivinen aine, joka toimii synergistisesti syklosporiinin kanssa estämällä T-solujen aktivoitumisen CsA-resistenttien reittien kautta. CsA-RAPA:n yhdistelmän tehostuminen on osoitettu in vitro ja kliinisissä olosuhteissa, pääasiassa saarekesolujen ja kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä. Merkittävä vastenopeuden lisääntyminen, joka havaittiin CsA:n lisäämisellä ATG:hen, osoitti, että T-lymfosyyttejä estävä vaikutus on tärkeä autoreaktiivisten T-solujen estämisessä aplastisessa anemiassa. CsA-RAPA:n yhdistelmä voi edelleen estää aktivoituneita autoreaktiivisia T-soluja ja johtaa siksi parantuneisiin vastenopeuksiin (ja eloonjäämiseen) ja vähentyneeseen uusiutumisasteeseen.

Tässä prospektiivisessa satunnaistetussa faasin II tutkimuksessa tutkitaan kahta erilaista immunosuppressiivista hoito-ohjelmaa potilailla, joilla on vaikea aplastinen anemia ja jotka eivät ole saaneet aikaisempaa immunosuppressiivista hoitoa. Yksi haara saa ATG + CsA sirolimuusin lisäksi 6 kuukauden ajan, ja toinen haara saa tavanomaista ATG + CsA 6 kuukauden ajan, jonka jälkeen CsA:ta pienennetään hitaasti ja annosta pienennetään 25 % joka kolmas kuukausi seuraavien 18 kuukauden ajan. Tämä tutkimus määrittää sirolimuusin tehokkuuden potilailla, joilla on aplastinen anemia, sekä syklosporiinin kapenevan roolin uusiutumisen ehkäisyssä. Ensisijainen päätetapahtuma ei enää täytä vakavan aplastisen anemian kriteerejä, kun taas toissijaiset päätetapahtumat ovat uusiutuminen, hematologisen toipumisen kestävyys 3 kuukauden kohdalla, eloonjääminen, klooninen kehitys PNH:ksi, myelodysplasia ja akuutti leukemia.

11.10.2005. Sirolimus (Rapamune) -haara kokeessa keskeytettiin tehon puutteen vuoksi. Tutkimus jatkuu yksihaaraisena tutkimuksena sen selvittämiseksi, estääkö CsA:n hidas kapeneminen uusiutumista ATG:n ja sen jälkeen kuuden kuukauden CsA-hoidon jälkeen.

2.3.2006. Pöytäkirja suljettiin uusille kertymille.