Liraglutidin vaikutus vasemman kammion toimintaan kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla on ja ei ole tyypin 2 diabetesta

Taustaa Diabetespotilaiden määrä Tanskassa on kaksinkertaistunut edellisen 10 vuoden aikana ja on nyt kasvanut 271 000 yksilöön (5 % väestöstä). T2D on CHF:n tärkein riskitekijä, ja CHF sinänsä liittyy insuliiniresistenssiin, joten T2D ja CHF esiintyvät usein rinnakkain, ja siihen liittyy huomattavasti heikentynyt ennuste. Glykeeminen hallinta potilailla, joilla on T2D:n ja CHF:n yhdistelmä, on monimutkaista, ja tällä hetkellä saatavilla olevat hoidot ovat osoittautuneet riittämättömiksi kliinisissä tutkimuksissa. Siksi uudet hyperglykemian hoitomuodot CHF:ssä ovat perusteltuja.

Glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1) on luontaisesti olemassa oleva hormoni, joka erittyy inkretiinijärjestelmästä. GLP-1:n suotuisa vaikutus sydämen toimintaan on äskettäin ehdotettu pienissä kliinisissä tutkimuksissa, jotka osoittavat parantuneen vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) sekä diabeetikoilla että ei-diabeettisilla potilailla. Liraglutidi (Victoza®) on GLP-1-analogi, joka on kehitetty T2D:n hoitoon. Liraglutidin vaikutusta sydämen toimintaan tutkitaan kuitenkin parhaillaan.

Tavoitteet Ensisijainen tavoite: Tutkia Liraglutidin 1,8 mg kerran vuorokaudessa vaikutusta LVEF:ään CHF-potilailla, joilla on T2D ja ilman sitä 24 viikon hoidon jälkeen.

Toissijaiset tavoitteet: Tutkia Liraglutide 1,8 mg kerran vuorokaudessa lumelääkkeeseen verrattuna vaikutusta vasemman kammion diastoliseen toimintaan, plasman NT-proBNP-pitoisuuksiin, sydämen vajaatoiminnan oireisiin ja elämänlaatuun 24 viikon hoidon aikana.

Suunnittelu Monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus, jossa arvioitiin 24 viikon Liraglutidi- ja lumelääkkeen hoidon vaikutusta sydämen toimintaan CHF-potilailla, joilla on T2D-tauti tai ei.

Populaatio Satunnaistetaan yhteensä 240 potilasta, joilla on dokumentoitu systolinen sydämen vajaatoiminta (50 % T2DM). Liraglutidin vaikutus vasemman kammion systoliseen ja diastoliseen toimintaan arvioidaan kehittyneellä kaikukardiografialla käyttäen 2D-, 3D- ja kudosdopplerkuvausta.

Ensisijainen tulosparametri on LVEF:n muutos käynnistä 1 viikkoon 24

Näkökulmat Tuloksesta riippumatta tutkimus antaa olennaista tietoa CHF:n hoidosta. Mahdollisesti liraglutidi voi parantaa sydämen toimintaa oleellisesti ja muuttaa siten CHF-potilaiden ennustetta maailmanlaajuisesti.

Yksityiskohtainen tilastoanalyysisuunnitelma

Tulokset Ensisijainen tavoite Tutkia liraglutidin, joka on titrattu maksimiannokseen 1,8 mg kerran vuorokaudessa verrattuna lumelääkkeeseen 24 viikon ajan, vaikutusta vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) eroon lähtötasosta seurantaan kroonista sydämen vajaatoimintaa (CHF) sairastavilla potilailla. tyypin 2 diabeteksen (T2D) kanssa ja ilman.

Toissijaiset tavoitteet Tutkia liraglutidin vaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna lähtötilanteesta seurantaan.

1. Vasemman kammion supistumistoiminto mitattuna I:llä. Globaali pituussuuntainen venymä pilkkujäljityksellä II. Mitraalitason systolinen rengasmainen maksiminopeus TDI:llä (s', kuuden pisteen keskiarvo)
2. Vasemman kammion loppusystolinen tilavuus (LVESV) ja loppudiastolinen tilavuus (LVEDV)
3. Diastolisen toiminnan aste
4. Toiminnallinen kapasiteetti mitattuna 6 minuutin kävelytestillä (6MWT)
5. Plasman NT-proBNP-tasot
6. Verenpaine
7. MLHF-kyselyllä arvioitu elämänlaatu
8. Sydän- ja verisuonitautien takia sairaalahoidot
9. Kaikista syistä johtuva kuolleisuus (vahvistetaan henkilörekisterissä)

Tutkijat, jotka sokeutuivat liraglutidille verrattuna lumelääkkeeseen, arvioivat kaikki tulokset.

Tutkijat analysoivat tiedot hoitoryhminä A ja B, ja vasta kun kaikki ensisijaiset analyysit on suoritettu ja hyväksytty, tiedot voidaan poistaa sokkoutumasta. Johtokunta on osallistunut analyysisuunnitelman valmisteluun ja myös hyväksynyt sen.

Otoskoko Ensisijainen tavoite Ensisijainen tulosparametri on LVEF:n muutos käynnistä 1 viikkoon 24. Yhteensä 241 potilasta satunnaistettiin siten, että noin 20 %:lla satunnaistetuista potilaista oli merkittäviä poikkeamia protokollasta tai vetäytyminen. 90 % teholla ja kaksipuolisella merkitsevyystasolla 0,05 otoskokoanalyysi arvioi tutkimuksen havaitsevan 2,5 % eron LVEF:ssä absoluuttisissa arvoissa. Tehoanalyysi perustui delta EF:n (absoluuttiset yksiköt) standardipoikkeamaan 6 %. Absoluuttinen 2,5 %:n ero muutoksessa lähtötasosta näiden kahden hoitoryhmän välillä perustui kliiniseen merkitykseen, joka määritettiin ACE:n estäjien ja beetasalpaajien vaikutusta LVEF:ään koskevista tutkimuksista. Nämä keskeiset tulokset ACE-estäjä- ja beetasalpaajatutkimukset osoittivat, että suhteellinen riski pieneni noin 25-30 % hoidon aikana.

Ositus Satunnaistukset suoritettiin käyttämällä kahta ositusmuuttujaa: sukupuoli (nainen/mies) ja diabetes (kyllä/ei).

Tiedonhallinta Tiedot kerättiin reaaliajassa räätälöityyn verkkopohjaiseen sähköiseen tapausrekisterilomakkeeseen (eCRF), jota isännöi ulkoinen tiedonhallintayksikkö Århusin yliopistossa. GCP:n mukaisesti kehitettiin tutkimusopas päätepisteiden ja menettelyjen keräämisestä ja asiaankuuluvien instrumenttien laadunvarmistus koottiin sponsorien kokeen päätiedostoon.

Tiedot muista tutkijan kliinisesti merkittäviksi arvioimista haittatapahtumista, mukaan lukien epänormaalit laboratorioarvot, kerättiin ja kirjattiin standardilomakkeille jokaisen kontaktin yhteydessä. Nämä tiedot ilmoitettiin asianomaisille viranomaisille voimassa olevan lainsäädännön ja ICH-GCP-ohjeiden mukaisesti. Riippumattomista kardiologeista ja endokrinologeista koostuva tiedonseurantakomitea perustettiin arvioimaan tutkimuksen aikana tapahtuvia tapahtumia.

Tilastollinen analyysi Tiedot analysoidaan hoitotarkoitusperiaatteen mukaisesti. Kohteita rohkaistiin hankkimaan lopullisen mittauksen ensisijaisesta päätepisteestä mahdollisimman pian sen jälkeen, kun potilas lopetti tutkimuslääkityksen ennenaikaisesti. Ensisijaisen päätepisteen puuttuvien tietojen käsittelemiseen käytetään useita imputointimenetelmiä.

Myös protokollakohtainen analyysi suoritetaan. Protokollakohtainen populaatio koostuu kaikista potilaista, jotka suorittivat tutkimuksen pätevällä dokumentoidulla lähtötasolla, 24 viikon päätavoitteen arvioinnilla ja ilman merkittäviä protokollapoikkeamia.

Tiedot analysoidaan erona lähtötilanteesta seurantaan. Normaalijakaumaiset muuttujat esitetään keskiarvona ± keskihajonta (SD), kun taas ei-normaalijakautumat muuttujat esitetään mediaanina [alue]. Ryhmien väliset vertailut suoritetaan parittomalla Studentin t-testillä tai ANOVA:lla, kun tiedot ovat normaalijakaumassa. Ei-normaalisti jakautuneille tiedoille käytetään Mann-Whitney U -testiä tai Kruskal-Wallisin yksisuuntaista analyysiä. Alaryhmäanalyysit tehdään seuraavilta: diabeteksen esiintyminen, sydämen vajaatoiminnan syy (iskeeminen/ei-iskeeminen), painoindeksi, NYHA-luokka, LVEF yli/alle keskiarvon, eteisvärinä. Lineaarista regressiota käytetään tulosparametrien ja potilaan perusominaisuuksien välisen korrelaation tutkimiseen. Kategoriset muuttujat esitetään lukuina ja prosentteina; Khi-neliötestiä käytetään kategoristen muuttujien ryhmien vertailuun. P-arvoja <0,05 pidetään tilastollisesti merkittävinä. Kaikki laskelmat suoritetaan kaupallisesti saatavalla ohjelmalla (SPSS for Windows ja Mac, versio 22.0).

Puuttuvien tietojen populaatio ja käsittely Useimmat tilastolliset menetelmät eivät pysty käsittelemään yhtään tapausta, josta puuttuu arvo, mikä voi aiheuttaa harhaa tai vaikuttaa tulosten edustavuuteen. Imputaatio säilyttää kaikki tapaukset korvaamalla puuttuvat tiedot todennäköisellä arvolla, joka perustuu tietojoukon muihin saatavilla oleviin tietoihin. Kun kaikki puuttuvat arvot on laskettu, tietojoukko voidaan analysoida vakiotekniikoilla täydellisten tietojen saamiseksi. Imputaatiomenetelmiä käytetään käsittelemään puuttuvia tietoja ensisijaisesta päätepisteestä.

Potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa Esitetään kuvaus lähtötilanteen ominaisuuksista interventioryhmittäin. Diskreetit muuttujat lasketaan yhteen taajuuksilla ja prosenttiosuuksilla. Prosenttiosuudet lasketaan tietyn ryhmän potilaiden kokonaismäärän mukaan.

Jatkuvista muuttujista tehdään yhteenveto käyttämällä keskiarvon ja hajaantumisen vakiomittauksia käyttäen joko keskiarvoa ± SD normaalijakauman datalle tai mediaani- ja kvartiiliväliä epänormaalisti jakautuneille tiedoille.

Kuvioiden ja taulukoiden pääpiirteet Ensimmäinen kuvio on vastaavasti GLP-1:n ja lumelääkkeen konsortiokaavio. Ensimmäiset taulukot kuvaavat perusominaisuudet. Seurantatiedot kuvataan taulukoissa.