El efecto de la liraglutida sobre la función ventricular izquierda en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con y sin diabetes mellitus tipo 2

Antecedentes El número de pacientes con diabetes en Dinamarca se ha duplicado en el período anterior de 10 años y ahora ha aumentado a 271.000 individuos (5% de la población). La DT2 es un factor de riesgo importante de ICC y la ICC per se está asociada con la resistencia a la insulina, por lo que la DT2 y la ICC a menudo coexisten y se asocian con un pronóstico marcadamente deteriorado. El control glucémico en pacientes con la combinación de DT2 e ICC es complicado y los tratamientos actualmente disponibles han demostrado ser inadecuados en los ensayos clínicos. Por lo tanto, se justifican nuevas modalidades de tratamiento de la hiperglucemia en la ICC.

El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) es una hormona que existe de forma natural y que se secreta en el sistema incretino. Recientemente se ha sugerido un efecto beneficioso del GLP-1 sobre la función cardíaca en pequeños estudios clínicos, demostrando una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mejorada en pacientes diabéticos y no diabéticos. La liraglutida (Victoza®) es un análogo de GLP-1 desarrollado para el tratamiento de la DT2. Sin embargo, actualmente se está investigando el impacto de la liraglutida en la función cardíaca.

Objetivos Objetivo principal: investigar el efecto de liraglutida 1,8 mg una vez al día en comparación con el placebo sobre la FEVI en pacientes con ICC con y sin DM2 después de 24 semanas de tratamiento.

Objetivos secundarios: investigar el efecto de 1,8 mg de liraglutida una vez al día en comparación con el placebo sobre la función diastólica del ventrículo izquierdo, los niveles plasmáticos de NT-proBNP, los síntomas de insuficiencia cardíaca y la calidad de vida durante 24 semanas de tratamiento.

Diseño Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que evalúa el impacto del tratamiento de 24 semanas con liraglutida frente a placebo sobre la función cardíaca en pacientes con ICC con y sin DM2.

Población Se aleatorizará un total de 240 pacientes con ICC sistólica documentada (50 % con DM2). El efecto de la liraglutida sobre la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo se evaluará mediante ecocardiografía avanzada utilizando imágenes 2D, 3D y Doppler tisular.

El parámetro de resultado primario es el cambio en la FEVI desde la visita 1 hasta la semana 24

Perspectivas Independientemente del resultado, el estudio contribuirá con información esencial sobre el tratamiento de la ICC. Potencialmente, la liraglutida puede mejorar sustancialmente la función cardíaca, cambiando así el pronóstico de los pacientes con ICC en todo el mundo.

Plan detallado de análisis estadísticos

Resultados Objetivo primario Investigar el efecto de liraglutida aumentada hasta un máximo de 1,8 mg una vez al día en comparación con placebo durante 24 semanas sobre la diferencia en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desde el inicio hasta el seguimiento en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) con y sin diabetes tipo 2 (T2D).

Objetivos secundarios Investigar el efecto de liraglutida en comparación con placebo en términos de cambio desde el inicio hasta el seguimiento de

1. Función contráctil del ventrículo izquierdo medida por I. Strain longitudinal global por speckle tracking II. Velocidad máxima anular sistólica del plano mitral por TDI (s', promedio de seis puntos)
2. Volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (LVESV) y volumen diastólico final (LVEDV)
3. Grado de función diastólica
4. Capacidad funcional medida por una prueba de caminata de 6 minutos (6MWT)
5. Niveles plasmáticos de NT-proBNP
6. Presión arterial
7. Calidad de vida evaluada por el cuestionario MLHF
8. Hospitalizaciones por enfermedad cardiovascular
9. Mortalidad por todas las causas (será confirmada por el Registro Central de Personas)

Los investigadores que estaban cegados a liraglutida versus placebo evaluaron todos los resultados.

Los investigadores analizarán los datos como grupo de tratamiento A y B, y solo cuando se hayan realizado y aprobado todos los análisis primarios, los datos podrán ser desenmascarados. El comité de dirección ha contribuido a la elaboración del plan de análisis y también lo ha aprobado.

Tamaño de la muestra Objetivo primario El parámetro de resultado primario es el cambio en la FEVI desde la visita 1 hasta la semana 24. Se aleatorizó un total de 241 pacientes para permitir aproximadamente el 20 % de los pacientes aleatorizados con desviaciones importantes del protocolo o retiros. Con una potencia del 90 % y con un nivel de significación bilateral de 0,05, el análisis del tamaño de la muestra estimó que el estudio detectó una diferencia del 2,5 % en la FEVI en valores absolutos. El análisis de poder se basó en una desviación estándar del 6% en delta EF (unidades absolutas). Una diferencia absoluta del 2,5 % en el cambio desde el inicio entre los dos grupos de tratamiento se basó en la relevancia clínica determinada a partir de estudios del impacto de los inhibidores de la ECA y los betabloqueantes en la FEVI. Estos ensayos clave de inhibidores de la ECA y betabloqueantes mostraron una reducción del riesgo relativo en el resultado de aproximadamente un 25 - 30 % durante el tratamiento.

Estratificación Las aleatorizaciones se realizaron utilizando dos variables de estratificación: Género (femenino/masculino) y diabetes (sí/no).

Gestión de datos Los datos se recopilaron en tiempo real en un formulario electrónico de registro de casos (eCRF) basado en la web hecho a medida y alojado por una unidad externa de gestión de datos en la Universidad de Aarhus. De conformidad con las BPC, se desarrolló un manual de estudio sobre la recopilación de criterios de valoración y procedimientos, y se aseguró la calidad de los instrumentos relevantes recopilados en el archivo maestro de ensayos de los patrocinadores.

Los datos sobre otros eventos adversos evaluados por el investigador como clínicamente significativos, incluidos los valores de laboratorio anormales, se recopilaron y registraron en formularios estandarizados en cada contacto. Estos datos fueron informados a las autoridades pertinentes de acuerdo con la legislación vigente y las directrices ICH-GCP. Se estableció un comité de monitoreo de datos no ciego, compuesto por cardiólogos y endocrinólogos independientes, para evaluar los eventos durante la realización del estudio.

Análisis estadístico Los datos se analizarán según el principio de intención de tratar. Se alentó a los sitios a obtener una medida final del criterio de valoración principal lo antes posible después de que un paciente terminara prematuramente la medicación del estudio. Se aplicarán múltiples métodos de imputación para manejar los datos faltantes en el punto final primario.

También se realizará un análisis por protocolo. La población por protocolo consistirá en todos los pacientes que completaron el estudio con un valor inicial válido documentado, una evaluación de 24 semanas del objetivo principal y sin desviaciones importantes del protocolo.

Los datos se analizarán como la diferencia desde el inicio hasta el seguimiento. Las variables con distribución normal se presentarán como media ± desviación estándar (DE), mientras que las variables con distribución no normal se presentarán como mediana [rango]. Las comparaciones entre grupos se realizarán mediante una prueba t de Student no pareada o ANOVA cuando los datos se distribuyen normalmente. Se utilizará la prueba U de Mann-Whitney o el análisis unidireccional de Kruskal-Wallis para datos que no se distribuyan normalmente. Se realizarán análisis de subgrupos con respecto a: presencia de diabetes, causa de insuficiencia cardíaca (isquémica/no isquémica), índice de masa corporal, clase NYHA, FEVI por encima/por debajo de la media, fibrilación auricular. Se utilizará la regresión lineal para estudiar la correlación entre los parámetros de resultado y las características iniciales del paciente. Las variables categóricas se presentan como número y porcentaje; La prueba de chi-cuadrado se utiliza para comparar grupos de variables categóricas. Los valores de p <0,05 se consideran estadísticamente significativos. Todos los cálculos se realizarán utilizando un programa disponible comercialmente (SPSS para Windows y Mac, versión 22.0).

Población y manejo de datos faltantes La mayoría de los métodos estadísticos fallan en manejar cualquier caso que tenga un valor faltante, lo que puede introducir sesgos o afectar la representatividad de los resultados. La imputación preserva todos los casos al reemplazar los datos faltantes con un valor probable basado en otra información disponible en el conjunto de datos. Una vez que se han imputado todos los valores faltantes, el conjunto de datos se puede analizar utilizando técnicas estándar para obtener datos completos. Se aplicarán métodos de imputación para manejar los datos que faltan en el criterio principal de valoración.

Características de los pacientes al inicio Se presentará una descripción de las características al inicio por grupo de intervención. Las variables discretas se resumirán por frecuencias y porcentajes. Los porcentajes se calcularán de acuerdo con el número total de pacientes en el grupo en particular.

Las variables continuas se resumirán utilizando medidas estándar de tendencia central y dispersión utilizando la media ± SD para datos con distribución normal o la mediana y el rango intercuartílico para datos que no se distribuyen normalmente.

Esquema de figuras y tablas La primera figura será un diagrama de flujo combinado de GLP-1 frente a placebo, respectivamente. Las primeras tablas describirán las características de la línea de base. Los datos de seguimiento se describirán en tablas.