Yhden keskuksen tutkimus terveillä vapaaehtoisilla Rotacap-formulaation ja ROTAHALER-laitteen optimoimiseksi flutikasonipropionaatin/salmeterolin antamiseksi

TAUSTA:

Astma on krooninen hengitysteiden tulehduksellinen sairaus, jolle on tunnusomaista vaihtelevat ja toistuvat oireet, kuten hengenahdistus, puristava tunne rinnassa, hengityksen vinkuminen ja yskä, ilmavirran tukkeuma, keuhkoputkien yliherkkyys ja taustalla oleva tulehdus.

GINA-ohjeissa [Global Initiative for Asthma, (GINA) päivitetty 2009] korostetaan tarvetta hoitaa hengitysteiden tulehdusta astmassa ja tunnustetaan inhaloitavien profylaktisten lääkkeiden, kuten inhaloitavien kortikosteroidien ja inhaloitavien kortikosteroidien (ICS) / pitkävaikutteisten beetaagonistien yhdistelmien merkitys ( LABA), kuten SERETIDE™ kroonisen astman hoitoon.

Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) on ehkäistävissä oleva ja hoidettavissa oleva sairaus, jolle on ominaista ilmavirran rajoitus, joka ei ole täysin palautuva [Celli, 2004]. Keuhkoahtaumataudin ilmavirran rajoitus johtuu ensisijaisesti pienten hengitysteiden sairaudesta ja parenkymaalisesta tuhosta, joka liittyy keuhkojen epänormaaliin tulehdusvasteeseen, joka johtuu pääasiassa tupakoinnista [Celli 2004]. COPD:lle on tunnusomaista kroonisen ja progressiivisen hengenahdistuksen (tai hengenahdistuksen), yskän ja ysköksen erittymisen oireet, jotka voivat olla pääasiallinen sairauteen liittyvä vamman ja ahdistuneisuuden syy.

GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) keuhkoahtaumatautia koskevissa ohjeissa todetaan, että farmakologisen hoidon tavoitteina tulee olla oireiden hallinta, terveydentilan ja harjoituksen sietokyvyn parantaminen sekä keuhkoahtaumatautien pahenemistaajuuden vähentäminen [GOLD , 2008]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että inhaloitava kortikosteroidi (ICS) yhdistettynä pitkävaikutteiseen β2-agonistiin (LABA) on yksittäisiä komponentteja tehokkaampi stabiilin keuhkoahtaumatautien hallinnassa vähentämään pahenemisvaiheita ja parantamaan keuhkojen toimintaa ja terveydentilaa [Ferguson, 2008; Calverley, 2007; Kardos, 2007].

Yhdistelmävalmisteen, SERETIDEn, teho on osoitettu mittariannosinhalaattorissa (MDI) ja moniannosjauheinhalaattorissa (Ddpi; DISKUS™/Accuhaler) sekä astmassa että kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (COPD) useilla eri annosvahvuuksilla.

GSK arvioi parhaillaan vaihtoehtoisia hoitovaihtoehtoja, jotka liittyvät SERETIDEn formulaatioon ja sen antamiseen inhalaattorilla. Tavoitteena on kehittää tuote, jonka hyötyosuusominaisuudet ovat verrattavissa moniannosjauheinhalaattorilla (DISKUS) toimitettavan SERETIDEn ominaisuuksiin. ™/Akkulaturi). Tämän jälkeen tuotetta on tarkoitus kehittää sekä astma- että COPD-potilaiden hoitoon.

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT:

Äskettäin valmistuneessa tutkimuksessa ASR114334 [GlaxoSmithKline-asiakirjanumero YM2010/00082/02] arvioitiin flutikasonipropionaatin/salmeterolin vertaileva biologinen hyötyosuus, joka on annettu vakiintuneen moniannosjauheinhalaattorin (Ddpi, DISKUS/Accutaticanosone/Accutaticasone-yksikkö) kautta. salmeterolikapselipohjainen jauheinhalaattori (Rdpi) sekä astma- että COPD-potilaille. Rotahaler (Rdpi) -inhalaattorin ilmavirtausvastus oli samanlainen kuin DISKUS-moniannosinhalaattorin (Ddpi). Vaikka vaikuttavat aineet olivat flutikasonipropionaatin/salmeterolin yhdistelmä, laitteet olivat erilaisia ​​käsittelynsä ja käyttöohjeidensa suhteen, vaikka molemmat suunniteltiin toimittamaan 250/50 mcg bid-annosvahvuudella eli mikrogramman ekvivalenttisilla annoksilla.

Tulokset osoittivat, että sekä flutikasonipropionaatin (FP) että salmeterolin altistuminen plasmassa oli 1,5–2 kertaa korkeampi Rdpi:stä toimitetun FP/salmeterolin toistuvan annoksen jälkeen verrattuna Ddpi:stä [GlaxoSmithKline asiakirjanumero 2011N112456_00]. Tämä havaittiin sekä astma- että COPD-potilailla.

Tämän tutkimuksen, ASR116409, tarkoituksena on optimoida FP/salmeteroli-yksikköannosjauheinhalaattorin laite ja/tai formulaatio FP/salmeteroli DISKUS:n kanssa verrattavissa olevien lääkkeen annosteluominaisuuksien saavuttamiseksi.

ANNOKSEN PERUSTELUT:

Tässä tutkimuksessa annetaan kaksi annosta FP/salmeterolia: 250/50 mcg ja 100/50 mcg tai vähemmän, molemmat annokset on hyväksytty astman hoitoon. Nämä annokset annetaan terveille koehenkilöille, ja ne ovat vähintään FP:n ja salmeterolin enimmäisannoksia, jotka on tarkoitettu astman krooniseen hoitoon; siksi suunniteltuun lyhytaikaiseen (3,5 päivää kahdesti kahdesti) annostukseen ei liity odotettavissa olevia turvallisuusongelmia terveille henkilöille.

SUUNNITTELU:

Tutkimus on avoin, satunnaistettu, ristikkäinen, yhden keskuksen tutkimus terveillä vapaaehtoisilla, ja se jakautuu kolmeen osaan, A, B ja C. Se suoritetaan mukautuvalla suunnittelulla, jossa jokaista osaa seuraa farmakokineettinen tietoanalyysi, jotta voidaan tehdä päätös tarvitaanko siirtymistä seuraaviin osiin.

Jokaiseen osaan otetaan yhteensä 36 ainetta, jotta 32 on suoritettu loppuun. Kussakin ristikkäishaarassa koehenkilöille annetaan 7 annosta (3,5 päivää kahdesti) ja PK-näytteet seitsemännen annoksen antamisen jälkeen. Kolmen päivän vähimmäispesuaika erottaa jokaisen ristikkäisvarren. Aiheet voivat halutessaan osallistua useampaan kuin yhteen osaan.

Osassa A verrataan seuraavien GSK-laitteiden hyötyosuusominaisuuksia: Ddpi (moniannos kuivajauheinhalaattori, DISKUS), Rdpi(H) (kapselipohjainen inhalaattori, korkea ilmavirran vastus) ja Rdpi(L) (pieni ilmavirtaus) vastus). Rdpi(H):lla on korkeampi ilmavirran vastus Ddpi:hen verrattuna Rdpi:hen (L), ja se voisi mahdollistaa läheisemmän PK-vastaavuuden. Osa A koostuu neljästä hoidon ristikkäisalatutkimuksesta, jossa on seuraavat haarat, joista jokainen toistetaan kahdesti kullekin kohteelle.

Osan A hoitovarret sisältävät:

• 7 annosta (3,5 päivää kahdesti) FP/salmeterolia (250/50 mikrogrammaa) annosteltuna Ddpi:n kautta
• Anto 7 annosta (3,5 päivää kahdesti) FP/salmeterolia (250/50 mcg) Rdpi(H) kautta. Koehenkilöiden ohjeet ovat 2 tasaista, syvää sisäänhengitystä.
• Anto 7 annosta (3,5 päivää kahdesti) FP/salmeterolia (250/50 mcg) Rdpi(L) kautta. Koehenkilöiden ohjeet ovat 1 nopea ja syvä sisäänhengitys
• Anto 7 annosta (3,5 päivää kahdesti) FP/salmeterolia (250/50 mcg) Rdpi(L) kautta. Ohjeita koehenkilöille on hengittää nopeasti ja syvästi, kunnes inhalaattorissa ei ole enää jauhetta.

Rdpi(H) -laitetta (250/50 mcg FP/salmeterolia) arvioidaan osassa A tietojen yhdistämiseksi edelliseen tutkimukseen (ASR114334) sen osoittamiseksi, onko mahdollista toistaa 1,5-2-kertainen systeeminen altistussuhde Rdpi:lle. (H)/Ddpi terveillä koehenkilöillä verrattuna edellisen tutkimuksen (ASR114334) potilaisiin.

Koehenkilöille annetaan annos kahdesti päivässä 3 päivän ajan ja kerran neljäntenä päivänä aamulla. Päivän 1 ensimmäinen annos annetaan paikalle ja seuraavat neljä annosta antavat koehenkilöt itse kotona. He saapuvat osastolle 3. päivän illalla, jolloin heille annetaan kuudes annos, ja he jäävät osastolle yön ja seuraavan päivän. Ne annostellaan klinikalla (7. annos) neljännen päivän aamuna ja ne pysyvät paikalla, kunnes 12 tunnin annoksen jälkeinen PK-näytteenotto on saatu päätökseen.

Kolmen päivän vähimmäishuuhtelujakson jälkeen viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen (päivä 4) koehenkilöt osallistuvat osan A seuraaviin osiin, kunnes he ovat suorittaneet kaikki 4 haaraa kahdesti eli 8 jaksoa, jotka on suunniteltu osan A suorittamiseen. .

PK-näytteet analysoidaan ja tarkistetaan osan A lopussa. Jos FP:n ja SALM:n PK-ekvivalenssi osoitetaan Rdpi(L)- ja Ddpi-arvojen välillä, ja Rdpi(H):lla osoitetaan olevan korkeampi ja ei-ekvivalentti systeeminen PK-altistus verrattuna Ddpi:hen, osa C suoritetaan. Jos PK-vastaavuutta ei osoiteta, osa B suoritetaan.

Osa B: Osan B tutkimuksen suunnittelu riippuu osan A PK-tuloksista. Ennen osan B alkua sponsoritiimi päättää, onko Rdpi (H) vai Rdpi(L) laite. käytetään; tämä päätös perustuu osan A PK-tietoihin. FP/Salm 250/50mcg Ddpi:stä sisällytetään jälleen osaan B kontrolliryhmänä.

Jos osan A aikana Rdpi(H):sta saadut plasma-altistukset FP:lle ja SALM:lle ovat tilastollisesti korkeammat kuin Dpi:stä (L) saadut ja Rdpi:n (L) altistukset ovat tilastollisesti alhaisemmat kuin Ddpi:stä, osa B arvioi kahta keskimääräistä ilmavirran vastuksen versiota. Rdpi:stä [Rdpi (IM)] ja/tai alla olevista formulaatiomuutoksista:

• modifioidut sekoitusformulaatiot
• pienemmät kapselin täyttöpainot,
• eri kapselityypit Jos Rdpi(H):sta saadut FP:n ja SALM:n plasmaaltistukset ovat tilastollisesti korkeammat kuin Dpi:stä saadut ja Rdpi(L):n altistukset ovat tilastollisesti korkeammat kuin Ddpi:stä, osa B arvioi koostumuksen muutoksia. alla käyttämällä Rdpi(H);
• modifioidut sekoitusformulaatiot
• pienemmät kapselin täyttöpainot,
• eri kapselityypit Yksi muuttuja arvioidaan kerrallaan avoimella, satunnaistetulla, ristikkäisellä tavalla, jossa on 2–3 haaraa, joita erottaa 3 päivän vähimmäispesujakso. Kaikki vertailut tehdään DISKUS-haaraan bioekvivalenssin testaamiseksi. Otoskoko ja toistettujen käsien käyttö arvioidaan ja määritellään osan A valmistumisen jälkeen mukauttamalla mallia ja otoskokoa tutkimuksen edellisen osan aikana havaittuun vaihteluun.

Kaikkien muuttujien PK-tietojen analyysin jälkeen kaksi tai useampi muuttuja voidaan lopulta ryhmitellä yhteisarviointia varten avoimena tutkimuksena.

Kahden keskisuuren ilmavirtausvastuksen Rdpi-laitteen [Rdpi(IM)] ja koostumuksen muutosten arviointi suoritetaan ristikkäissuunnittelussa. Hengitysohjeet (hengitysten lukumäärä ja tyyppi) päätetään osan A suorittamisen jälkeen. Vertailun vuoksi mukana on myös lisähaara, jossa koehenkilöille annetaan Ddpi.

Osassa C verrataan biologisen hyötyosuuden parametreja kahdelle FP/salmeterolin annosvahvuudelle: 100/50 mcg ja 250/50 mcg, jotka toimitetaan Ddpi:stä ja osassa A ja/tai osassa B osoitettua laitetta/koostumusta.

Toinen kehitteillä oleva GSK-yksikköannoslaite, BUDI-inhalaattori, arvioidaan myös sen biologisen hyötyosuuden vertailuominaisuuksien suhteen molemmilla annoksilla.

Jos osan A PK-tiedot osoittavat, että Rdpi(L) vastaa PK:ta Ddpi:n kanssa annoksella 250/50 mcg, osaa B ei suoriteta. Testaamme myös naudan kapselia, jota saatetaan tarvita tietyillä markkinoilla osassa C, jos osaa B ei toteuteta.

Osassa C olevia eri haaroja ei suoriteta samanaikaisesti, koska kunkin haaran annostelun ajoitus riippuu tutkimuslääkkeen, laitteen ja kapselityypin saatavuudesta.

Osa C suoritetaan siksi kahdessa eri ajankohtana: Osa C1 koostuu 3- tai 4-suuntaisesta risteyttävästä osatutkimuksesta, jossa on seuraavat osat:

• 7 annosta (3,5 päivää kahdesti) FP/salmeterolia (250/50 mikrogrammaa) annosteltuna Ddpi:n kautta
• 7 annosta (3,5 päivän kahdessa päivässä) FP/salmeterolia (100/50 mikrogrammaa) Ddpi:n kautta
• 7 annosta (3,5 päivän kahdesti) FP/salmeterolia (100/50 mikrogrammaa) annettuna osassa A tai B valitulla laite/valmisteyhdistelmällä
• 7 annosta (3,5 päivää kahdesti) FP/salmeterolia (250/50 mikrogrammaa) annettuna Bovine-kapselin kautta (jos osaa B ei suoriteta).

Osa C2 suoritetaan tarvittaessa, kun BUDI-inhalaattori tulee saataville, ristikkäinen alatutkimus seuraavilla käsivarsilla:

• 7 annosta (3,5 päivää kahdesti) FP/salmeterolia (250/50 mikrogrammaa) annosteltuna Ddpi:n kautta
• 7 annosta (3,5 päivän kahdessa päivässä) FP/salmeterolia (100/50 mikrogrammaa) Ddpi:n kautta
• 7 annosta (3,5 päivää kahdesti) FP/salmeterolia (250/50 mikrogrammaa) BUDI-inhalaattorin kautta
• 7 annosta (3,5 päivää kahdesti) FP/salmeterolia (100/50 mikrogrammaa) BUDI-inhalaattorin kautta.

Hengitysohjeet (hengitysten lukumäärä ja tyyppi) päätetään osan A suorittamisen jälkeen

Mahdollisuus yhdistää osat C1 ja C2 arvioidaan seuraavasti:

• BUDI-inhalaattorin saatavuus ja osan C ajoitus
• PK-tuloksia edellisistä osista (vaihtelu saattaa vaikuttaa tarpeeseen kopioida käsivarret myös osassa C; lisäksi naudan kapseli on saatettu jo testata osassa B).

ENSISIJAISET TAVOITTEET:

• Flutikasonipropionaatin/salmeterolin (250/50 mcg tai pienempi) välineen ja formulaatioyhdistelmän valitseminen, jolla on farmakokineettinen vastaavuus (suhde 0,8-1,25) flutikasonipropionaatin/salmeterolin (250/50 mcg) kanssa, joka annostellaan Ddpi:n (multi) kuivajauheen kautta.
• Vertaamalla useista eri laitteista ja/tai formulaatioista annetun flutikasonipropionaatin/salmeterolin (250/50 mikrogrammaa tai vähemmän) farmakokineettisiä parametreja flutikasonipropionaatin/salmeterolin (250/50 mikrogrammaa) farmakokineettisiin parametreihin, jotka on annettu Ddpi:n kautta terveillä vapaaehtoisilla.

TOISIJAISET TAVOITTEET:

• Valitun flutikasonipropionaatin/salmeterolin yhdistelmän farmakokineettisen vastaavuuden määrittäminen pienemmällä annoksella, joka vastaa flutikasonipropionaatti/salmeterolia, joka on annettu 100/50 mikrogramman annoksella Ddpi:stä
• 100/50 mikrogrammaa flutikasonipropionaattia/salmeterolia ja 250/50 mikrogrammaa flutikasonipropionaattia/salmeterolia sisältävän BUDI-inhalaattorin PK-ominaisuuksien arvioimiseksi.

ENSISIJAINEN PÄÄTEPISTE:

-Farmakokineettinen päätepiste: Plasman flutikasonipropionaatin pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala annosvälin yli; flutikasonipropionaatin ja salmeterolin plasman pitoisuus-aikakäyrän suurin havaittu pitoisuus kunkin tutkimushoitojakson viimeisenä päivänä (päivä 4).

TOISIJAINEN PÄÄTEPISTE:

-Farmakokineettiset parametrit: suurimman havaitun pitoisuuden aika; terminaalifaasin nopeusvakio; flutikasonipropionaatin ja salmeterolin terminaalivaiheen puoliintumisaika) kunkin hoitojakson viimeisenä päivänä (päivä 4).

HOITOTEHTÄVÄ:

Tutkimuksen osan A aikana koehenkilöt määrätään johonkin alla olevan taulukon neljästä sekvenssistä (4x4 Williams-malli toistoineen) Quantitative Sciencesin ennen tutkimuksen aloittamista luoman satunnaistusaikataulun mukaisesti käyttäen validoitua sisäinen ohjelmisto.

Järjestysnumero Arm

1. A B D C D A C B
2. B C A D C D B A
3. C D B A B C A D
4. D A C B A B D C

A tarkoittaa Ddpi:tä, B osoittaa Rdpi(H), C osoittaa Rdpi(L) nopeaa ja syvää sisäänhengitystä ja D osoittaa Rdpi(L) nopeaa ja syvää sisäänhengitystä, kunnes inhalaattorissa ei ole enää jauhetta.

Williams-suunnitelma, kopiot tai ilman, otetaan käyttöön tutkimuksen myöhemmissä ja valinnaisissa osissa, riippuen osassa A saaduista tuloksista.