LDE225 + everolimuusi pitkälle edenneessä gastroesofageaalisessa adenokarsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ruokatorven, ruokatorven liitoskohdan tai mahalaukun adenokarsinooma, joka on Gli-1-positiivinen (merkintäindeksi [LI] suurempi tai yhtä suuri kuin 5 %). Testaus tulee suorittaa CLIA-sertifioidussa laboratoriossa. Potilailla on oltava arkistoitu kasvainnäyte tämän testauksen helpottamiseksi.
2. Potilailla tulee olla leikkaukseen kelpaamaton paikallisesti edennyt tai metastaattinen adenokarsinooma.
3. Potilailla, jotka suostuvat valinnaiseen biomarkkeritutkimukseen laajennusvaiheessa, tarvitsee vain olla saatavilla oleva primaarinen kasvain. (Valinnaiset biomarkkeritutkimukset tehdään enintään 18 potilaalle vain laajennusvaiheessa.)
4. Potilaan on täytynyt saada vähintään yksi ja enintään kaksi aikaisempaa systeemistä hoitoa metastasoituneen syövän hoitoon.
5. Potilaiden, joiden ruokatorven tai GEJ-syöpä on muuttunut etäpesäkkeeksi tai paikallisesti edenneen ei-leikkauskelvottomaksi 6 kuukauden sisällä paikallisen tai paikallisesti edenneen syövän lopullisen hoidon päättymisestä, voidaan katsoa saaneen yhden hoitolinjan edenneen syövän hoitoon.
6. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi leesioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta), joka on yli 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai yli 10 mm spiraali-CT-skannauksella.
7. Mies- tai naispotilaat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita.
8. ECOG-suorituskykytila ​​alle 2.
9. Potilailla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty: leukosyytit yli 3000/mcL; absoluuttinen neutrofiilien määrä yli 1500/mcl; verihiutaleet yli 100 000/mcl; Hemoglobiini (Hgb) suurempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl (siirrot ovat sallittuja); kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa; AST(SGOT)/ALT(SGPT) alle 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x laitoksen ULN, jos maksametastaaseja esiintyy; Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min; Plasman kreatiinifosfokinaasi (CK) alle 1,5 x ULN; INR pienempi tai yhtä suuri kuin 2; Seerumin paastokolesteroli pienempi tai yhtä suuri kuin 300 mg/dl TAI pienempi tai yhtä suuri kuin 7,75 mmol/L JA paastotriglyseridit enintään 2,5 x ULN.
10. Potilaan tulee pystyä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet.
11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on käytettävä kahta ehkäisymuotoa (ei-hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
12. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Allekirjoitettu tietoinen suostumus hankitaan ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat parhaillaan syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet syöpähoitoja 4 viikon sisällä Everolimus- ja LDE225-hoidon aloittamisesta (mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, vasta-ainepohjainen hoito jne.).
2. Hallitsematon diabetes mellitus HbA1c:n mukaan yli 8 % riittävästä hoidosta huolimatta. Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on aiemmin ollut heikentynyt paastoglukoosiarvo tai diabetes mellitus (DM), mutta verensokeria ja diabeteslääkitystä on seurattava tarkasti koko tutkimuksen ajan ja niitä on säädettävä tarvittaessa.
3. Potilaat, joilla on jokin vakava ja/tai hallitsematon sairaus, kuten: a) epästabiili angina pectoris, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti vähintään 6 kuukautta ennen Everolimus-hoidon aloittamista, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus; b) New York Heart Associationin luokan III tai IV oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; c) aktiivinen (akuutti tai krooninen) tai hallitsematon vakava infektio, maksasairaus, kuten kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus ja krooninen hepatiitti (ts. kvantifioitavissa oleva HBV-DNA ja/tai positiivinen HbsAg, kvantifioitavissa oleva HCV-RNA); d) tiedetään vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta (spirometria ja DLCO 50 % tai vähemmän normaalista ja O2-saturaatio 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa); e) aktiivinen, verenvuotoinen diateesi.
4. Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta: ei-melanooma-ihosyöpää ja kohdunkaulan, kohdun tai rinnan karsinoomaa in situ, josta potilas on ollut taudista vapaa yli tai yhtä monta vuotta.
5. Potilaat, jotka eivät ole noudattaneet lääketieteellisiä hoito-ohjeita tai joiden katsotaan olevan mahdollisesti epäluotettavia tai jotka eivät pysty suorittamaan koko tutkimusta.
6. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.
7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP), jotka määritellään kaikiksi naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta sen jälkeen. Hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. suun kautta, ruiskeena, implantoituna) eivät ole sallittuja, koska ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että tutkimuslääke heikentää hormonaalisen ehkäisyn tehokkuutta. Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät sisältävät minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmästä: a) Ei-hormonaalisen kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai ei-hormonaalisen kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen; b) Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa; c. Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa potilaan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
8. (jatkoa numerosta 7): tai d) Miesten/naisten sterilointi. (Sterilisaatio: Potilaalle on tehty kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla. Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). [Naispuolisten tutkimuspotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani.]).
9. (Jatkuu numerosta 8): Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina eikä heillä ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen satunnaistamista. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä vasta, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
10. Miespotilaat, joiden seksikumppani(t) on WOCBP ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen (miespotilaiden on käytettävä erittäin tehokkaita (kaksoiseste) ehkäisymenetelmiä (esim. siittiöitä tappavaa geeliä) plus kondomi) koko tutkimuksen ajan ja jatketaan ehkäisyä ja pidättäydytään synnyttämästä lasta 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön jälkeen. Kondomia vaaditaan myös miehillä, joille on tehty vasektomia, sekä yhdynnässä miespuolisen kumppanin kanssa, jotta estetään tutkimushoidon toimittaminen siemennesteen kautta.).
11. Potilaat, joilla on tiedossa aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
12. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat tutkimuksessa olevista yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin LDE 225 tai everolimuusi tai muut rapamysiinianalogit (esim. sirolimuusi, temsirolimuusi).
13. Potilaat, jotka saavat hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A4/5:n estäjiä tai indusoijia tai CYP2B6:n tai CYP2C9:n kautta metaboloituvia lääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja joita ei voida keskeyttää ennen LDE225-hoidon aloittamista. Lääkkeet, jotka ovat vahvoja CYP3A4/5:n estäjiä, tulee lopettaa vähintään 7 päivää ja vahvat CYP3A/5-induktorit vähintään 2 viikon ajaksi ennen LDE225-hoidon aloittamista.
14. Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP 450 3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia.
15. Potilaat, joilla on neuromuskulaarisia häiriöitä (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi ja selkärangan lihasatrofia) tai saavat samanaikaista hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään aiheuttavan rabdomyolyysiä, kuten HMG CoA:n estäjät (statiinit), klofibraatti ja gemfibrotsiili, ja joita ei voida keskeyttää vähintään 2 viikkoon ennen LDE225-hoidon aloittamista. Potilaat, jotka suunnittelevat aloittavansa uuden rasittavan harjoitteluohjelman tutkimushoidon aloittamisen jälkeen, tulee myös sulkea pois. LDE225-hoidon aikana tulee välttää lihastoimintaa, kuten rasittavaa harjoittelua, joka voi nostaa merkittävästi plasman CK-tasoja.
16. Samanaikainen sairaus, joka vaatii immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä tai systeemisten tai imeytyvien paikallisten kortikosteroidien immunosuppressiivisia annoksia (annokset yli 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa). Inhaloitavien tai intranasaalisten kortikosteroidien käyttöä (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä) voidaan jatkaa. Imeytymättömät nivelensisäiset steroidi-injektiot ovat sallittuja. Poikkeuksena steroidien käyttöön on vakavien haittatapahtumien (SAE), kuten keuhkotulehduksen, hoito ja oksentelun ehkäisy.
17. Tunnettu HIV-seropositiivisuuden historia.
18. Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä heikennettyjä rokotteita viikon sisällä Everolimus-hoidon aloittamisesta ja tutkimuksen aikana.
19. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista: a) Angina pectoris 3 kuukauden sisällä; b) Akuutti sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä; c) QTcF yli 450 ms miehillä ja yli 470 ms naisilla seulontasähkökardiogrammissa (EKG); d) Aiemmin kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia tai suvussa on esiintynyt pitkittyneen QT-ajan oireyhtymää; e) Muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus (esim. kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, hallitsematonta verenpainetautia, labiilia verenpainetautia tai aiempia verenpainelääkityksen huonoja noudattamista).
20. Kaikki potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia hepatiitti B:lle, suljetaan pois tutkimuksesta, ja ne, joilla on suuri riski saada hepatiitti B -infektio, seulotaan.