LDE225 + Everolimo em Adenocarcinoma Gastroesofágico Avançado

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter adenocarcinoma de esôfago, junção gastroesofágica ou estômago confirmado histologicamente ou citologicamente, que seja Gli-1 positivo (índice de marcação [LI] maior ou igual a 5%). O teste deve ser realizado em um laboratório certificado pela CLIA. Os pacientes devem ter uma amostra de tumor de arquivo para facilitar este teste.
2. Os pacientes devem ter um adenocarcinoma metastático ou localmente avançado irressecável.
3. Os pacientes que concordam com o estudo opcional de biomarcadores na fase de expansão precisam apenas ter um tumor primário acessível. (Estudos opcionais de biomarcadores serão realizados em até 18 pacientes apenas na fase de expansão.)
4. O paciente deve ter recebido pelo menos uma e não mais do que duas terapias sistêmicas anteriores para câncer metastático.
5. Os pacientes cujo câncer de esôfago ou GEJ se tornou metastático ou irressecável localmente avançado dentro de 6 meses após a conclusão da terapia definitiva para câncer localizado ou localmente avançado podem ser considerados como tendo recebido uma linha de terapia para câncer avançado.
6. Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) maior que 20 mm com técnicas convencionais ou como maior que 10 mm com tomografia computadorizada espiral.
7. Pacientes do sexo masculino ou feminino maiores ou iguais a 18 anos.
8. Status de desempenho ECOG inferior a 2.
9. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo: leucócitos acima de 3.000/mcL; contagem absoluta de neutrófilos maior que 1.500/mcL; plaquetas acima de 100.000/mcL; Hemoglobina (Hgb) maior ou igual a 9 g/dL (transfusões são permitidas); bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais; AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferior a 2,5 x limite superior normal da instituição (LSN) ou inferior ou igual a 5 x LSN institucional se houver metástase hepática; Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas maior ou igual a 50ml/min; Plasma creatina fosfoquinase (CK) inferior a 1,5 x LSN; RNI menor ou igual a 2; Colesterol sérico em jejum menor ou igual a 300 mg/dL OU menor ou igual a 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum menor ou igual a 2,5 x LSN.
10. O paciente deve ser capaz de engolir e reter medicamentos orais.
11. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (método não hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 6 meses após a dose final do tratamento do estudo.
12. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. O consentimento informado assinado será obtido antes de qualquer procedimento de triagem.

Critério de exclusão:

1. Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas dentro de 4 semanas após o início de Everolimo e LDE225 (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.).
2. Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c maior que 8%, apesar da terapia adequada. Pacientes com história conhecida de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante todo o estudo e ajustados conforme necessário.
3. Pacientes com quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, tais como: a) angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio menor ou igual a 6 meses antes do início de Everolimo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra condição clinicamente significativa doença cardíaca; b) insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association; c) infecção grave ativa (aguda ou crônica) ou não controlada, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite crônica (ou seja, HBV-DNA quantificável e/ou HbsAg positivo, HCV-RNA quantificável); d) função pulmonar gravemente comprometida conhecida (espirometria e DLCO 50% ou menos do normal e saturação de O2 88% ou menos em repouso em ar ambiente); e) diátese ativa e hemorrágica.
4. Pacientes com história de outra malignidade primária, com exceção de: câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, útero ou mama, dos quais o paciente está livre de doença por mais de 3 anos ou igual.
5. Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo.
6. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
7. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e 6 meses após. Métodos de contracepção hormonal (por ex. oral, injetado, implantado) não são permitidos, pois não se pode descartar que o medicamento do estudo diminua a eficácia da contracepção hormonal. Os métodos contraceptivos altamente eficazes incluem a combinação de quaisquer dois dos seguintes: a) Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou sistema intrauterino (SIU) não hormonal; b) Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida; c. Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.);
8. (Continuação do nº 7): ou d) Esterilização masculina/feminina. (Esterilização: a paciente foi submetida a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento. Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). [Para pacientes do sexo feminino do estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.]).
9. (Continuação do nº 8): As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
10. Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não desejam usar contracepção adequada, durante o estudo e por 6 meses após o final do tratamento (Pacientes do sexo masculino devem usar métodos de contracepção altamente eficazes (dupla barreira) (por exemplo, gel espermicida mais camisinha) durante toda a duração do estudo, e continuar usando contracepção e abster-se de ser pai de uma criança por 6 meses após o medicamento do estudo. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro, a fim de evitar a administração do tratamento do estudo via fluido seminal.).
11. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
12. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao LDE 225 ou Everolimus no estudo ou outros análogos da rapamicina (por exemplo, sirolimo, temsirolimo).
13. Pacientes que estão recebendo tratamento com medicamentos sabidamente inibidores ou indutores moderados e fortes de CYP3A4/5 ou medicamentos metabolizados por CYP2B6 ou CYP2C9 que têm índice terapêutico estreito e que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com LDE225. Os medicamentos que são fortes inibidores de CYP3A4/5 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias e os fortes indutores de CYP3A/5 por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com LDE225.
14. Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP 450 3A4 não são elegíveis.
15. Pacientes com distúrbios neuromusculares (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal) ou estão em tratamento concomitante com drogas reconhecidamente causadoras de rabdomiólise, como inibidores de HMG CoA (estatinas), clofibrato e gemfibrozil, e que não podem ser descontinuados por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com LDE225. Os pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após o início do tratamento do estudo também devem ser excluídos. Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK, devem ser evitadas durante o tratamento com LDE225.
16. Condição médica concomitante que exija o uso de medicamentos imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteroides tópicos absorvíveis ou sistêmicos (doses superiores a 10mg/dia de prednisona ou equivalente). Os corticosteroides inalatórios ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) podem ser continuados. Injeções intra-articulares de esteroides não absorvidos são permitidas. A exceção ao uso de esteróides é o tratamento de eventos adversos graves (SAEs), como pneumonite e prevenção de êmese.
17. História conhecida de soropositividade para o HIV.
18. Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início de Everolimus e durante o estudo.
19. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes: a) Angina pectoris dentro de 3 meses; b) Infarto agudo do miocárdio em até 3 meses; c) QTcF maior que 450 ms para homens e maior que 470 ms para mulheres no eletrocardiograma (ECG) de triagem; d) Histórico médico de anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas ou histórico familiar de síndrome do intervalo QT prolongado; e) Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo).
20. Todos os pacientes sabidamente positivos para hepatite B serão excluídos do estudo, e aqueles com alto risco de infecção por hepatite B serão rastreados.