Selumetinibi ja syklosporiini hoidettaessa potilaita, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia tai pitkälle edennyt tai metastaattinen paksusuolen syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Ennen kuin tutkimustoimenpiteitä suoritetaan, koehenkilöille kuvataan tutkimuksen yksityiskohdat, ja heille annetaan kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja luettavaksi; sitten, jos koehenkilöt suostuvat osallistumaan tutkimukseen, he osoittavat suostumuksensa allekirjoittamalla ja päivämäärällä tietoisen suostumusasiakirjan tutkimushenkilöstön läsnä ollessa.
• ANNOKSEN ESKALOINTIVAIHE: Histologinen tai sytopatologinen diagnoosi pitkälle edenneestä syövästä, joka on vastustuskykyinen standardihoidolle tai jolle ei ole olemassa standardihoitoa
• KOHORTTILAAJENTAMINEN: Histologinen tai sytopatologinen diagnoosi pitkälle edenneestä/metastaattisesta ei-leikkauskelpoisesta paksusuolensyövästä, jossa on tunnettu rotan sarkoomaviruksen onkogeenihomologi (RAS) mutaatiostatus; potilaat, joilla on tunnettuja B-Raf-proto-onkogeeni-, seriini/treoniinikinaasi (BRAF) -mutaatioita, eivät ole kelvollisia laajennuskohorttiin; kaikkien potilaiden on täytynyt saada oksaliplatiinia sisältävää hoitoa ja irinotekaania sisältävää hoito-ohjelmaa ja ne ovat edenneet tai he eivät siedä niitä
• KOHORTTILAAJENTAMINEN: Vähintään yksi kasvainleesio, josta voidaan ottaa ydinneulabiopsia ilman, että se ei ole hyväksyttävissä merkittävän toimenpiteen komplikaatioon (suoritetaan yksi esihoito ja vähintään yksi hoidon aikana otettava biopsia)
• KOHORTTILAAJENTAMINEN: Potilaalla on oltava mitattavissa olevia leesioita RECIST-version 1.1 kriteerien mukaisesti
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Arvioitu elinajanodote > 3 kuukautta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m^2
• Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5 x yläraja tai normaali (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]), alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN; jos maksahäiriö, AST, ALT = < 5,0 x ULN
• Alkalinen fosfataasi = < 2,5 x ULN; jos maksavaurioita, alkalinen fosfataasi = < 5,0 x ULN
• Seerumin albumiini >= 2,5 g/dl
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 x ULN tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN sekuntia yli kontrollin, ellei potilas saa parhaillaan varfariinihoitoa laskimotromboosin hoitoon tai ehkäisyyn
• Isäpotentiaalissa olevan miespuolisen koehenkilön on käytettävä asianmukaista ehkäisymenetelmää hedelmöittymisen välttämiseksi koko tutkimuksen ajan (ja enintään 12 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen) raskauden riskin minimoimiseksi; jos kumppani on raskaana tai imettää, potilaan on käytettävä kondomia
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä asianmukaista ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja enintään 12 viikkoa viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen raskauden riskin minimoimiseksi. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimustuotteen aloittamista
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista tai ne, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittavaikutuksista
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Aikaisempi täysi kenttäsädehoito < 4 viikkoa tai rajoitettu kenttäsädehoito < 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa
• Potilaat, joilla on aivometastaaseja, voivat osallistua tähän tutkimukseen, mikäli he ovat kliinisesti stabiileja; potilaita, jotka ovat alle 1 kuukauden kuluttua lopullisesta hoidosta, saavat steroidihoitoa tai kapenevia lääkkeitä tai kouristuksia estäviä lääkkeitä (aloitettu aivometastaasien vuoksi), ei saa ottaa mukaan
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin AZD6244 tai syklosporiini A tai niiden apuaineet
• Potilaat, joilla on ollut tromboottisia tai embolisia tapahtumia viimeisen kuuden kuukauden aikana, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), keuhkoembolia

• Sydäntilat seuraavasti:

  • Aktiivinen sepelvaltimotauti, epästabiili tai äskettäin diagnosoitu angina pectoris tai sydäninfarkti alle 12 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa
  • Luokka II-IV New York Heart Associationin (NYHA) kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine [BP] > 150 mmHg ja diastolinen verenpaine > 90 mmHg 24 tunnin ajan) optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta; verenpaineen on oltava alle 140/90 mmHg seulonnassa; koehenkilöt, joilla on ollut verenpainetauti ja jotka saavat hoitoa kalsiumkanavasalpaajilla, jotka ovat sytokromi P450, perhe 3, alaperhe A, polypeptidi 4 (CYP3A4) substraatteja, tulee vaihtaa vaihtoehtoiseen verenpainelääkitykseen ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista
  • Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat muuta rytmihäiriölääkitystä kuin beetasalpaajia tai digoksiinia
  • Korjattu QT (QTc) (Frederica) pidentyminen > 480 ms
  • Potilaat, joilla on sydänläppäsairaus, yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) (versio 4.0), luokka 2
  • Tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääkehoidosta huolimatta), sydämen rytmihäiriöt, aktiiviset verenvuotodiateesi tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista
• Seuraavat tunnetut oftalmologiset sairaudet: silmänsisäinen paine > 21 mmHg tai hallitsematon glaukooma (silmänsisäisestä paineesta riippumatta); nykyinen tai aiempi keskushermostoinen retinopatia tai verkkokalvon laskimotukos
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma alle 3 viikkoa tai henkilöt, joille tehdään pieniä kirurgisia toimenpiteitä (esim. ydinbiopsia tai hienon neulan aspiraatio) viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta.
• Tunnettu kyvyttömyys niellä kapseleita
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B:n ja/tai hepatiitti C:n historia (seulontaan ei tarvita lisälaboratoriotestejä HIV:n, hepatiitti B:n tai hepatiitti C:n varalta)
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja/tai seurantamenettelyjä
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan AZD6244:llä
• Potilaat, joilla on hyponatremia (natrium < 130 mmol/l)
• Seerumin kaliumin perusarvo < 3,5 mmol/L (kaliumlisää voidaan antaa seerumin kaliumtason palauttamiseksi tämän tason yläpuolelle ennen tutkimukseen osallistumista)
• Perustason seerumin kalsium < 8,4 mg/dl (kalsiumlisää voidaan antaa seerumin kalsiumin palauttamiseksi tämän tason yläpuolelle ennen tutkimukseen tuloa)
• Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti
• Potilaat, jotka on pidätetty joko psykiatrisen tai fyysisen (esim. tartuntataudin) sairauden vuoksi