Neurodegeneraation seuranta varhaisessa Wolfram-oireyhtymässä (TRACK)

Tarkat tavoitteet: Wolfram-oireyhtymä (WFS) on harvinainen (1 noin 770 000:sta) autosomaalinen resessiivinen geneettinen sairaus, jolle on ominaista varhaislapsuudessa alkava insuliinista riippuvainen diabetes, näköhermon surkastuminen, näön ja kuulon heikkeneminen, diabetes insipidus ja hermoston rappeuma, joka johtaa kuolemaan keski-iässä. tyypillisesti aivorungon atrofian aiheuttamasta hengitysvajauksesta 3. Ei ole olemassa toimenpiteitä tämän tuhoisan rappeutumisen hidastamiseksi tai pysäyttämiseksi. Näiden vaikutusten taustalla olevista mekanismeista tiedetään kuitenkin paljon. Tutkijaryhmä tunnisti aiheuttavan geenin (WFS1) vuonna 19984, ja useita toimintahäiriöitä on kuvattu 4-6. Solu 7 ja eläinmallit 8 ovat määrittäneet, että WFS1 koodaa endoplasmisen retikulumin (ER) kalvoon upotettua proteiinia, jota kutsutaan wolframiini 9:ksi ja että WSF1-proteiinin mutanttimuodot johtavat ER:n kalsiumin homeostaasin häiriöihin, mikä ajaa ER-stressivälitteistä apoptoosia 10-12. . Tämä prosessi tappaa insuliinia tuottavat haiman β-solut, mikä johtaa diabetekseen. WFS1 ekspressoituu myös kaikkialla aivoissa, ja ER-stressin aiheuttaman solukuoleman uskotaan olevan WFS:n hermosolujen rappeutumisen taustalla 6, 13, sekä olevan osallisena yleisempiin neurodegeneratiivisiin ja endokriinisiin sairauksiin (tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes) 14. Työ WFS:n eläinmalleilla etenee nopeasti kohti elinkelpoisten interventioiden tunnistamista ER-stressiin liittyvään solukuolemaan12. Joitakin taudin neurologisia piirteitä voi olla mahdollista kohdistaa ja seurata kliinisissä tutkimuksissa, koska diabetes on jo olemassa, kun potilaalla diagnosoidaan WFS. Valitettavasti WFS:ään liittyvien aivomuutosten mallista on vain vähän tietoa. Vaikka kliiniset retrospektiiviset tiedot viittaavat siihen, että neurologiset piirteet ilmaantuvat myöhään (15-30 vuoden iässä; kuva 10) sairausprosessissa15,16, suorat mittaukset (alustavat tiedot) viittaavat siihen, että tiettyjä neurologisia poikkeavuuksia esiintyy aikaisintaan arvioituna, mikä viittaa muuttuneisiin hermoston kehitys, kun taas toiset noudattavat hermostoa rappeuttavampaa mallia. Nämä erot ovat pohjimmiltaan uusia näkemyksiä tästä sairaudesta ja voivat muokata hoitoa, biomarkkerien valintaa ja tutkijoiden ymmärrystä ER-stressin vaikutuksista kehittyviin aivoihin. Varhaisen WFS:n hermostoa rappeuttavien ja hermoston kehitykseen liittyvien muutosten parempi ymmärtäminen on välttämätön ensimmäinen askel kohti valmistautumista tuleviin kliinisiin tutkimuksiin. Siten tämän ehdotuksen ensisijainen tavoite on määrittää aivomuutosten malli WFS:ssä ajan myötä. Vain ymmärtämällä WFS:n aivojen toiminnallisten ja rakenteellisten muutosten luonnollista historiaa tutkija on valmis arvioimaan uusien hoitojen hyötyjä. Tutkija suorittaa poikkileikkaus- ja pitkittäisarviointeja nuorista, joilla on WFS, kohdistuen herkkiin hermojärjestelmiin kvantitatiivisella hermokuvauksella ja asiaankuuluvilla käyttäytymismittauksilla. Lisäksi tutkija validoi uuden WFS-vakavuusluokitusasteikon (WFS Unified Rating Scale tai WURS), josta on hyötyä tulevissa useissa eri kohteissa tai hoitotutkimuksissa. Alustavat tiedot tukevat tämän lähestymistavan toteutettavuutta ja sen potentiaalia tuottaa tärkeää uutta tietoa WFS:n neurologisista malleista. ER-stressivälitteisten aivomuutosten parempi ymmärtäminen WFS:ssä voi olla merkityksellistä muille yleisemmille sairauksille. Tarkat tavoitteet seuraavat:

1. Määrittää neurologisen vajaatoiminnan malli WFS:ssä ja sen yhteys sairauden vaikeusasteeseen poikkileikkausnäytteessä. Tutkija olettaa, että tietyt aivomittaukset muuttuvat aikaisemmin ja liittyvät läheisemmin sairauden yleiseen vaikeusasteeseen kuin muut WFS:ssä. Tutkija ehdottaa, että alueellinen valkoisen aineen mikrorakenteen eheys pikkuaivoissa, näköhermon alueella, aivorungon tilavuudessa, tasapainossa ja mahdollisesti ahdistuneisuushäiriössä erottavat yksilöt, joilla on varhainen WFS, verrokeista ja korreloivat vakavuuden kanssa standardoidulla luokitusasteikolla. Tämän hypoteesin testaamiseksi tutkija suorittaa kvantifioituja neurokuvantamis-, kognitiivisia, motorisia, psykiatrisia, visuaalisia ja kuuloarviointeja WFS-potilaille ja värvää ensisijaisesti niitä, jotka ovat olleet aikaisemmin sairausprosessissa (n=30; 5-vuotiaat ja sitä vanhemmat, 10 vuoden sisällä diabeteksen puhkeaminen) ja vastaavilla terveillä kontrolleilla (n=30) ja verrokeilla, joilla oli tyypin 1 diabetes (T1DM; n=30).
2. WFS:n neurologisen heikkenemisen pitkittäismallin määrittäminen. Tutkija olettaa, että tavoitteessa 1 määritellyt toimenpiteet osoittavat havaittavaa muutosta ja että herkimmät mittaukset osoittavat muutosta varhaisissa Wolfram-potilaissa verrokkiryhmiin verrattuna. Tämän hypoteesin testaamiseksi WFS-, T1DM- ja kontrolliosallistujat arvioidaan uudelleen vuosittain 3 vuoden ajan. Poikkileikkausanalyyseissä tunnistetut kiinnostavat muuttujat kohdistetaan ja verrataan ryhmien välillä ja korreloidaan sairauden vakavuuden muutokseen, joka mitataan tutkijoiden standardoidulla luokitusasteikolla.
3. Tutkia aivojen rakenteen ja toiminnan välisiä suhteita WFS:ssä. Sen määrittämiseksi, onko tavoitteissa 1 ja 2 tunnistetuilla neuroimaging-mittauksilla toiminnallisia korrelaatioita, tutkija tutkii, kuinka neurokuvantamismuuttujien erot (poikkileikkaustiedot) tai muutokset (pituussuuntaiset tiedot) korreloivat valittujen toiminnallisten mittareiden erojen tai muutoksen kanssa. Tällaiset tiedot auttaisivat rakentamaan hypoteeseja WFS:n toiminnallisten muutosten hermoperustasta. Esimerkiksi tutkija arvelee, että aivorungon ja pikkuaivojen eheys liittyy kävelyyn ja tasapainoon ja että näköhermon alue liittyy näöntarkkuuteen.