Diaseriini Epidermolys Bullosa Simplexin hoitoon

Epidermolysis bullosa simplex -tyyppinen Dowling-Meara (EBS-DM) on yksi EBS:n vakavimmista alatyypeistä. Rakkulat ja ihon ja limakalvojen eroosiot pienestä traumasta johtuvat vallitsevasti periytyvistä mutaatioista joko keratiini 5 (K5) tai keratin 14 (K14) -geenissä, jotka koodaavat proteiineja, jotka muodostavat tyvikeratinosyyttien välifilamenttiverkoston (IF). Autosomaaliset dominantit mutaatiot johtavat konformaatiomuutokseen ja proteiinin lisääntyneeseen itseaggregaatioon. Stressin vaikutuksesta aggregaatteja esiintyy sytoplasman reuna-alueilla, mikä johtaa myöhemmin IF-verkon hajoamiseen ja romahtamiseen. Kliinisesti potilaat kärsivät ihon ja limakalvojen rakkuloista pienten vammojen seurauksena, mikä johtaa elämänlaadun heikkenemiseen kivun ja kutinan vuoksi. Dowling-Meara-keratinosyyteillä tehdyt in vitro -tutkimukset paljastivat tulehdusta edistävän sytokiinin interleukiini-1beetan (IL-1ß) merkittävän lisääntymisen. Lukuun ottamatta IL-1ß:n parakriinisiä vaikutuksia haavaan (esim. lymfosyyttien vetovoima, ihon fibroblastien aktivaatio), IL-1ß aktivoi myös keratinosyyttejä cjun N-terminaalisen kinaasin (JNK) stressireitin kautta. Tämän reitin aktivoituminen johtaa useiden transkriptiotekijöiden aktivoitumiseen ja useiden geenien, kuten matriksin metalloproteinaasien, kallikreiinien, mutta myös itse IL-1ß:n ja K14:n, transkriptioon. Mielenkiintoista on, että tämä aktivaatiotila on konstitutiivinen, ja se löydettiin myös keratinosyyteistä ei-leesionaalisista kohdista. Näyttää siltä, ​​että IL-1ß:n ja K14:n ylössäätely hallitsevien Dowling-Meara-mutaatioiden läsnä ollessa johtaa positiiviseen takaisinkytkentäsilmukkaan, mikä mahdollisesti pahentaa EBS-DM-fenotyyppiä. Tätä vahvisti vahvasti se tosiasia, että kun IL-1ß-signalointia heikennettiin käyttämällä IL-1ß-neutraloivaa vasta-ainetta (IL-1Ab) tai pienimolekyylistä diasereiiniä, IL-1ß- ja K14-ekspressiotasot laskivat ja keratinosyytit olivat paljon vähemmän herkkiä lämpösokille in vitro. . Lisäksi JNK:n aktivaatiotasot korreloivat laajasti K14:n ja IL-1ß:n ilmentymistasojen kanssa. (Wally V et al, 2013). Nämä havainnot johtivat hypoteesiin, että IL-1ß:n estäminen johtaa myös EBSDM-fenotyypin paranemiseen sairastuneilla potilailla. Aiempien in vitro -löydösten perusteella diasereiini valittiin paikallisesti käytettäväksi pilottitutkimuksessa, jossa oli viisi potilasta, jotka kärsivät EBS-DM:stä. Tässä tutkimuksessa jokainen osallistuja sai 1 % diasereiinivoidetta yhteen kainaloon ja lumelääkettä toiseen (satunnaistettu vieroitus). Rakkuloiden määrä väheni merkittävästi (vasemmalla: -78 %; oikealla: -66 % lähtötasosta) kahdessa viikossa ja pysyi merkittävästi alkuperäisen tason alapuolella jopa lopettamisen aikana neljällä potilaalla. Nämä havainnot viittasivat diasereiinin merkitykselliseen vaikutukseen ja antavat tärkeää tietoa varmistustutkimuksellemme.

Diasereiini on raparperin juuren komponentti, jonka on raportoitu estävän aktiivisen IL-1b:n vapautumista estämällä plasmakalvoon sitoutunutta IL-1:tä konvertoivaa entsyymiä. Diacerien on jo hyväksytty systeemiseen käyttöön nivelrikon hoidossa. Yleensä pienet molekyylit (SM) ovat pienimolekyylisiä yhdisteitä, joilla on biologisia toimintoja, jotka voivat vaikuttaa molekyyliprosesseihin. Ne mahdollistavat oireenmukaisen hoidon ja tarjoavat potilaille lyhytaikaista hyötyä fenotyypin paranemisen kannalta. Vaikka tällainen hoito ei korjaa geneettisiä muutoksia, se voi silti olla erittäin hyödyllinen vaimentamalla sairauden oireita, parantaen siten elämänlaatua ja minimoimalla sekundaarisia ilmenemismuotoja.

On tärkeää korostaa, että sidosten lisäksi ei tällä hetkellä ole muita hoitoja, joten tutkijat eivät estä potilaalle hyväksyttyä hoitoa eikä osallistujalle ole riskiä. Hoito annetaan vain kainaloihin, vaikka sairaus voi koskea muitakin alueita, joten sidosten lopettaminen kainaloissa tutkimuksen aikana ei aiheuta potilaalle riskiä. Jos potilaan tila heikkenee riippumatta siitä, liittyykö se diasereiinihoitoon vai ei, tutkijat lopettavat diasereiinin käytön.