Диацерин для лечения простого буллезного эпидермолиза

Простой буллезный эпидермолиз типа Даулинга-Меара (БЭБ-СД) является одним из наиболее тяжелых подтипов БЭБ. Пузыри и эрозии кожи и слизистых оболочек при незначительной травме являются следствием доминантно наследуемых мутаций либо в гене кератина 5 (К5), либо в гене кератина 14 (К14), которые кодируют белки, составляющие сеть промежуточных филаментов (ПФ) в базальных кератиноцитах. Аутосомно-доминантные мутации приводят к конформационным изменениям и повышенной самоагрегации белка. При стрессе агрегаты присутствуют на периферии цитоплазмы, что впоследствии приводит к распаду и коллапсу сети IF. Клинически пациенты страдают от образования пузырей на коже и слизистых оболочках при незначительной травме, что приводит к ухудшению качества жизни из-за боли и зуда. Исследования in vitro на кератиноцитах Доулинга-Меара выявили значительную активацию провоспалительного цитокина интерлейкина-1бета (ИЛ-1β). Помимо паракринных эффектов IL-1ß при ранениях (например, привлечение лимфоцитов, активация дермальных фибробластов), IL-1ß также активирует кератиноциты посредством пути стресса cjun N-концевой киназы (JNK). Активация этого пути приводит к активации ряда факторов транскрипции и усиленной транскрипции ряда генов, таких как металлопротеиназы матрикса, калликреины, а также самого IL-1β и K14. Интересно, что это состояние активации является конститутивным и также было обнаружено в кератиноцитах из неповрежденных участков. Похоже, что активация IL-1β и K14 в присутствии доминантных мутаций Доулинга-Меара приводит к положительной обратной связи, потенциально усугубляющей фенотип EBS-DM. Это убедительно подтверждается тем фактом, что при нарушении передачи сигнала IL-1β с использованием нейтрализующего антитела к IL-1β (IL-1Ab) или низкомолекулярного диацереина уровни экспрессии IL-1β и K14 снижались, а кератиноциты были гораздо менее восприимчивы к тепловому шоку in vitro. . Более того, уровни активации JNK широко коррелировали с уровнями экспрессии K14 и IL-1ß. (Уолли В. и др., 2013). Эти результаты привели к гипотезе о том, что блокирование IL-1ß также приведет к улучшению фенотипа EBSDM у пострадавших пациентов. На основании предыдущих результатов in vitro диацереин был выбран для местного применения в пилотном исследовании с пятью пациентами, страдающими СЭБ-СД. В этом исследовании каждый участник получал 1% диацереинового крема для одной подмышки и плацебо для другой (рандомизированное прекращение). Количество волдырей значительно уменьшилось (слева: -78%; справа: -66% от исходного уровня) в течение двух недель и оставалось значительно ниже исходного уровня даже во время отмены у четырех пациентов. Эти результаты указывают на соответствующий эффект диацереина и предоставляют важную информацию для нашего подтверждающего исследования.

Диацереин является компонентом корня ревеня, который, как сообщается, блокирует высвобождение активного IL-1b путем ингибирования связанного с плазматической мембраной фермента, превращающего IL-1. Diacerien уже одобрен для системного применения при остеоартрите. В общем, малые молекулы (ММ) представляют собой низкомолекулярные соединения с биологическими функциями, которые могут влиять на молекулярные процессы. Они позволяют проводить симптоматическое лечение, принося краткосрочную пользу пациентам с точки зрения улучшения фенотипа. Хотя этот вид лечения не исправляет генетические изменения, он все же может быть очень полезным, ослабляя симптомы болезни, тем самым повышая качество жизни и сводя к минимуму вторичные проявления.

Важно подчеркнуть, что кроме перевязок других методов лечения в настоящее время не существует, поэтому исследователи не препятствуют принятому лечению пациента и нет никакого риска для участника. Лечение будет проводиться только в подмышечных впадинах, хотя болезнь может поражать и другие области, поэтому прекращение перевязок в подмышечных впадинах во время исследования не представляет опасности для пациента. В случае ухудшения состояния пациента, связанного с лечением диацереином или нет, исследователи прекратят использование диацереина.